摘  要

血流導(dǎo)向裝置（FD）治療已經(jīng)轉(zhuǎn)變成為顱內(nèi)未破裂動脈瘤的重要治療方法，雙聯(lián)抗血小板（DAPT）方案可以減少FD植入引起的血栓形成事件，但同時存在出血并發(fā)癥，如何選擇達到最優(yōu)效果是當前臨床重要問題。來自美國UPMC卒中研究所和神經(jīng)外科的Bradley A. Gross探討了用于FD的不同抗血小板藥物治療方案，認為FD治療需要至少6個月的雙重抗血小板治療，普拉格雷和替格瑞洛可能是降低抗血小板抵抗發(fā)生率的替代品，而低反應(yīng)性或高反應(yīng)性患者的雙重抗血小板方案尚無更優(yōu)調(diào)整方法。

【Ref: Tonetti DA. et al. Neurosurgery. 2020 Jan 1;86(Supplement_1):S47-S52. doi: 10.1093/neuros/nyz391】

研究背景

血流導(dǎo)向（FD）治療已經(jīng)成為顱內(nèi)未破裂動脈瘤的重要治療方法，然而，由于缺血與支架內(nèi)再狹窄的風險使得FD需要使用抗血小板治療方案，包括應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板（DAPT）方案來減少FD植入引起的血栓形成事件；同時DAPT在圍手術(shù)期還需權(quán)衡出血并發(fā)癥的利弊。來自美國UPMC卒中研究所和神經(jīng)外科的Bradley A. Gross探討了用于FD的不同抗血小板藥物治療方案，并檢測其有效性。

研究內(nèi)容

1. 阿司匹林

顱內(nèi)FD的每日維持劑量為100至325mg阿司匹林。

2. 氯吡格雷

由于成本低廉、每天一次給藥和大量有效性數(shù)據(jù)支持等優(yōu)點，氯吡格雷是在FD放置后雙重抗血小板方案中最常用的一線藥物。

3. 普拉格雷

普拉格雷是新一代的噻吩并吡啶類藥物，與氯吡格雷相比起效更快、療效更高。這種新一代噻吩吡啶類藥物成本較高，負荷劑量是60mg，每天一次。維持劑量為10mg（如果患者體重小于60kg，則為5mg）。

4. 替格瑞洛

替格瑞洛類似于氯吡格雷和普拉格雷，半衰期約為8小時。適宜對氯吡格雷抵抗的患者。每天兩次，每次180毫克的負荷劑量和90毫克的維持劑量。

有多種檢測抗血小板反應(yīng)的量化測定法，包括出血時間、血小板凝集測定、血栓彈力圖（TEG）和血小板功能測定等。這些測試中每一種都有局限性，目前使用最廣泛的圍手術(shù)期血小板測試是VerifyNow P2Y12測定法，這種方法即時檢測便捷、有效而且準確。

Pipeline栓塞裝置(Pipeline embolization device,PED)在圍手術(shù)期研究中，使用阿司匹林和氯吡格雷的DAPT方案來預(yù)防與導(dǎo)向裝置相關(guān)的血栓栓塞并發(fā)癥。首先給予負荷劑量的阿司匹林和氯吡格雷，后續(xù)給予至少30天75mg氯吡格雷和至少180天的100mg阿司匹林。在放置FD之前至少給患者使用5天雙聯(lián)抗血小板。

隨著FD技術(shù)的進展，包括用合成的生物相容性聚合物進行表面涂層以及由此降低血栓形成，未來接受FD治療的患者可能會消除使用雙重抗血小板藥物的需求。

在神經(jīng)介入文獻中，未經(jīng)血小板反應(yīng)單位(PRU)檢測而放置FD的出血和血栓并發(fā)癥發(fā)生率較低。在PUFS研究中，107名患者接受了未經(jīng)PRU檢測的DAPT，缺血性卒中3例（2.8%），同側(cè)腦內(nèi)血腫2例（1.9%）。目前在放置FD之前是否進行PRU檢測是矛盾的，有些研究采用“未進行P2Y12抑制試驗的PUFS研究，并發(fā)癥率較低”證據(jù)，作為在臨床上不使用P2Y12抑制試驗的依據(jù)。但為了進一步減少與FD放置相關(guān)的出血和血栓栓塞并發(fā)癥，血小板功能檢測卻又得到廣泛應(yīng)用。

值得注意的是，心臟病學的指南和共識是由成千上萬的P2Y12抑制劑患者參與的研究發(fā)展而來；在考慮證據(jù)的穩(wěn)定性時，目前沒有足夠的證據(jù)廣泛推薦血小板功能檢測，但血小板功能檢測可以起到指導(dǎo)治療的作用，特別是在抗血小板藥物需要增加或減少的情況下。然而，對于接受神經(jīng)介入手術(shù)的患者，還沒有制定出這樣的指南。

FD治療顱內(nèi)破裂性動脈瘤僅限于一些個案報道，在這種情況下尚無抗血小板治療策略的指南。在新近破裂的動脈瘤中采用抗血小板策略應(yīng)考慮進行腦室造口術(shù)或分流術(shù)的可能，以及與FD放置相關(guān)的血栓和出血風險。兩種常見的策略，一種包括急性使用糖蛋白IIb-IIIa抑制劑以及隨后的雙聯(lián)抗血小板治療，另一種為血小板功能檢測后使用雙聯(lián)抗血小板。最近對破裂性動脈瘤放置FD的系統(tǒng)評價表明，動脈瘤再破裂的發(fā)生率相對較低（4％），但總體手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率相對較高（18％），對于后循環(huán)動脈瘤甚至更高（27％）。

第一種靜脈注射P2Y12抑制劑坎格瑞洛已用于腦血管的治療，可以連續(xù)輸注給無腸內(nèi)途徑的患者使用。坎格瑞洛是一種可逆的P2Y12抑制劑，尚無關(guān)于使用坎格瑞洛進行FD的數(shù)據(jù)，藥物的可逆性和短的半衰期（3-6分鐘）使其在急性破裂性動脈瘤FD置入情況下應(yīng)用具有可行性。

對于出現(xiàn)危及生命的出血或需要緊急手術(shù)的患者，抗血小板治療的逆轉(zhuǎn)是急需的。目前的神經(jīng)危重癥護理指南建議在這種情況下，用一個或兩個血小板單位逆轉(zhuǎn)P2Y12抑制劑。在需要逆轉(zhuǎn)的噻吩吡啶治療的患者中，血小板功能的恢復(fù)取決于P2Y12抑制的效力，氯吡格雷和替格瑞洛的恢復(fù)率最高。許多其他研究表明，血小板輸注可有效逆轉(zhuǎn)阿司匹林、氯吡格雷和普拉格雷的抗血小板作用，但血小板輸注不能完全逆轉(zhuǎn)替格瑞洛的抗血小板作用，快速逆轉(zhuǎn)替格瑞洛的藥物---單克隆抗體片段與替格瑞洛結(jié)合效果的研究正在進行中。

研究結(jié)論

至少6個月的雙聯(lián)抗血小板治療是目前降低FD期間和之后血栓栓塞并發(fā)癥風險的主要方法。早期的研究通常使用阿司匹林和氯吡格雷，而普拉格雷和替格瑞洛則可能是降低抗血小板抵抗發(fā)生率的替代品。盡管存在爭議，但系統(tǒng)性的血小板功能檢測研究表明，抗血小板低反應(yīng)者的血栓并發(fā)癥發(fā)生率更高，而高反應(yīng)者的出血并發(fā)癥發(fā)生率更高。然而目前沒有數(shù)據(jù)表明，對低反應(yīng)性或高反應(yīng)性的患者的雙聯(lián)抗血小板方案調(diào)整后，發(fā)生這些并發(fā)癥的風險會更低。