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2月10日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了題為“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”的評論文章，討論了利用現(xiàn)有抗病毒藥物治療新型冠狀病毒（2019-nCoV）的潛力。 文章稱，有望用于控制或預(yù)防2019-nCoV新發(fā)感染的幾種方法包括疫苗、單克隆抗體、基于寡核苷酸的療法、多肽、干擾素療法和小分子藥物。由于開發(fā)新療法可能需要數(shù)月至數(shù)年，因此，從“老藥”中尋找潛力藥物是重要策略。 在該文章中，作者們基于SARS和MERS（由另外兩種人類冠狀病毒引發(fā)的感染）的治療經(jīng)驗，重點討論了重新利用已被批準用于治療HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的現(xiàn)有抗病毒藥物。一、2019-nCoV的特征 圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery 2019-nCoV是一種有包膜的單鏈RNA β冠狀病毒。與SARS和MERS類似，2019-nCoV基因組編碼非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白以及輔助蛋白。其中，非結(jié)構(gòu)蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease），木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papain-likeprotease）、解旋酶（helicase）和RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase）。這4種非結(jié)構(gòu)蛋白是病毒生命周期中的關(guān)鍵酶。 結(jié)構(gòu)蛋白包括刺突糖蛋白（ spike glycoprotein ）。在病毒進入細胞過程中，刺突糖蛋白對病毒與細胞受體相互作用必不可少。上述5種蛋白被認為是開發(fā)SARS和MERS2抗病毒藥物有吸引力的靶點。 對2019-nCoV基因組序列和蛋白結(jié)構(gòu)的初步分析表明，考慮將現(xiàn)有的MERS和SARS抑制劑用于2019-nCoV是合理的。 2019-nCoV的潛在候選藥物 文中，作者們重點討論了一些已被批準的藥物以及已經(jīng)進入臨床試驗的藥物。 1. 病毒靶向藥物
已被批準的核苷類似物（favipiravir和ribavirin）和實驗性核苷類似物（remdesivir和galidesivir）可能具有對抗2019-nCoV的潛力。核苷類似物是腺嘌呤或鳥嘌呤衍生物，靶向RNA依賴性RNA聚合酶，可阻斷大量RNA病毒的RNA合成，包括人類冠狀病毒。 Favipiravir (T-705)是一種被批準用于流感治療的鳥嘌呤類似物，先前已被證明能夠有效抑制一系列RNA病毒（如流感、埃博拉、黃熱病、基孔肯雅熱、諾瓦克病毒和腸道病毒）的RNA依賴性RNA聚合酶，最近的一項研究也報道了Favipiravir對抗2019-nCoV的活性[1]。兩項隨機試驗（ChiCTR2000029600和ChiCTR2000029544）正在招募2019-nCoV感染患者，評估favipiravir聯(lián)合干擾素-α，以及favipiravir聯(lián)合baloxavir marboxil（一種流感抑制劑）的有效性。Ribavirin是一種經(jīng)批準用于治療HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鳥嘌呤衍生物，已在SARS和MERS患者中進行了評估，但其副作用（如貧血）在高劑量時可能會很嚴重。它是否對2019-nCoV具有足夠的效力還不確定。 圖片來源：Nature Reviews Drug DiscoveryRemdesivir（GS-5734）是一種腺嘌呤衍生物的前藥，在細胞培養(yǎng)和動物模型中對RNA病毒（如MERS和SARS）具有廣譜活性，并已在埃博拉臨床試驗中進行了測試。最近的一項研究報告證實，remdesivir可在體外抑制2019-nCoV [1]；此外，有報道稱，一例美國2019-nCoV感染者在靜脈注射remdesivir后得以恢復(fù)。兩項III期試驗（NCT04252664和NCT04257656）已經(jīng)在2月初啟動，評估在2019-nCoV感染者中靜脈注射remdesivir（第1天200 mg，之后9天每天100 mg）。試驗預(yù)計完成日期為2020年4月。Galidesivir（BCX4430）是一種腺苷類似物，最初為HCV開發(fā)，目前正在進行早期臨床研究，評估其在健康受試者中的安全性和對黃熱病的療效。臨床前研究中顯示了Galidesivir對許多RNA病毒的抗病毒活性，包括SARS和MERS。
被批準的蛋白酶抑制劑（包括disulfiram、lopinavir 和 ritonavir）也被報道對SARS和MERS具有活性。 Disulfiram是一種被批準用于治療酒精依賴性的藥物，已被報道在細胞培養(yǎng)實驗中可抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶樣蛋白酶（文末表1），但目前缺乏臨床證據(jù)。 在2019-nCoV感染者中檢測 HIV蛋白酶抑制劑lopinavir/ritonavir的臨床試驗（如ChiCTR2000029539）已經(jīng)啟動。Lopinavir/ritonavir最初被假設(shè)抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，似乎在非隨機開放標簽臨床試驗中與改善SARS患者的臨床結(jié)果相關(guān)。然而，HIV蛋白酶抑制劑是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶和木瓜蛋白酶樣蛋白酶尚存在爭議。因為，HIV蛋白酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，而新型冠狀病毒蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，HIV蛋白酶抑制劑被特別優(yōu)化以適應(yīng)HIV蛋白酶二聚體催化位點的C2對稱性，但在冠狀病毒蛋白酶中沒有這種C2對稱性口袋。
刺突糖蛋白也是一個很有前途的靶點。Griffithsin是一種來源于紅藻的凝集素，能與多種病毒糖蛋白（包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白）表面的寡糖結(jié)合。作為預(yù)防HIV的凝膠或灌腸劑，Griffithsin已在I期臨床試驗中進行了測試，但對于2019-nCoV的治療或預(yù)防，刺突糖蛋白抑制劑的效力和遞送途徑需要被重新評估。 2. 宿主靶向藥物已批準用于治療HBV和HCV的聚乙二醇化干擾素α-2a和2b可用于刺激2019-nCoV感染者的先天性抗病毒反應(yīng)。涉及干擾素的試驗（ChiCTR2000029387）已啟動，如測試被批準治療HCV的聚乙二醇化干擾素+Ribavirin組合療法。不過，目前尚不清楚聚乙二醇化干擾素和核苷化合物是否能協(xié)同作用于2019-nCoV。由于皮下注射干擾素治療有多種不良反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測其療效，必要時可能要減少劑量或中止治療。 經(jīng)批準用于其他人類疾病的小分子藥物可能會調(diào)節(jié)2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。一種被批準的免疫調(diào)節(jié)劑chloroquine對2019-nCoV具有抑制作用，目前正在一項開放標簽臨床試驗（ChiCTR2000029609）中進行評估。被批準用于腹瀉治療的Nitazoxanide也能在體外抑制2019-nCoV，該藥的抗病毒效果需要在臨床研究中進一步進行評估。 值得一提的是，盡管在過去50年中，許多人嘗試開發(fā)針對宿主的小分子以對抗病毒感染，但只有maraviroc獲得了FDA批準，用于治療HIV。 更多希望 快速確定針對2019-nCoV的有效干預(yù)措施是一項重大挑戰(zhàn)。由于安全性已知，且在一些研究中顯示出對抗其它相近冠狀病毒的活性，重新利用現(xiàn)有的抗病毒藥物可能是應(yīng)對2019-nCoV一個潛在的重要短期策略。除了前文的討論，一些其它試驗也在計劃中，測試針對2019-nCoV的多種治療選擇，如umifenovir、oseltamivir 和 ASC09F（文末表1）。此外，超過50個現(xiàn)有的MERS和/或SARS抑制劑，如galidesivir、蛋白酶抑制劑GC813和化合物3K、解旋酶抑制劑SSYA10-001以及核苷類似物pyrazofurin（文末表1）可被篩選對抗2019-nCoV。不過，現(xiàn)有的MERS和/或SARS抑制劑被報道的EC50和IC50值大多在微摩爾范圍內(nèi)，在這些藥物準備用于臨床評估之前，可能需要進一步優(yōu)化其對2019-nCoV的活性。最后，附上該文章提供的抗人類冠狀病毒的抗病毒化合物清單（共65個，文末表1）。除前文討論的已被批準以及正在開展臨床研究的藥物外，還包括可被考慮用于篩選2019-nCoV最佳抗病毒藥物的臨床前化合物。 數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery 參考資料： 1# |
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