心臟病是一類(lèi)比較常見(jiàn)的循環(huán)系統(tǒng)疾病，也是全世界造成死亡的主要原因。因?yàn)槿梭w心臟再生肌肉組織的能力很小，當(dāng)疾病發(fā)作時(shí)，瘢痕組織將取代丟失的心肌，導(dǎo)致心臟的泵血能力永久降低。

近日，頂級(jí)國(guó)際期刊《Nature》子刊和《Science》刊登了兩篇文章，分別從控制線(xiàn)粒體能量消耗以及干細(xì)胞療法兩方面探討了心臟病治療的未來(lái)之路。

Nature：改變心肌細(xì)胞“飲食”促其再生

2月20日，美國(guó)著名生物醫(yī)學(xué)研究中心德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員在《Nature Metabolism》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，改變心臟細(xì)胞的能量來(lái)源可以幫助心肌再生。

https:///10.1038/s42255-020-0169-x

這項(xiàng)研究始于9年前，當(dāng)時(shí)該報(bào)告的主要作者Hesham A. Sadek博士在一次實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的心臟在剛出生幾天里受到損傷時(shí)可以通過(guò)心肌細(xì)胞分裂而再生，但在出生后第7天這種能力將消失。Sadek博士猜測(cè)，這或許與線(xiàn)粒體在子宮內(nèi)和出生時(shí)都依賴(lài)葡萄糖，而出生后會(huì)依賴(lài)脂肪酸有關(guān)。因此，這項(xiàng)新研究試圖讓線(xiàn)粒體繼續(xù)消耗葡萄糖，從而觀察DNA損傷以及心肌細(xì)胞再生情況。

最初，研究人員為幼鼠創(chuàng)造了一個(gè)食用低脂食物的環(huán)境，雖然這讓幼鼠心肌細(xì)胞再生維持的時(shí)間比普通幼鼠要長(zhǎng)，但是最終由于小鼠成年后合成了飲食中缺少的脂肪而宣告失敗。丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）是心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體消化脂肪酸所必需的一種酶，因此在第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員創(chuàng)造了PDK4-KO（敲除）小鼠模型，從而導(dǎo)致脂肪酸消耗減少以及葡萄糖衍生丙酮酸利用率提高。在模擬了心臟病發(fā)作的情況后，研究人員發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組的小鼠相比，PDK4-KO小鼠的心臟功能得到明顯改善，心肌細(xì)胞有絲分裂和胞質(zhì)分裂顯著增加。

這表明，心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的利用是導(dǎo)致出生后心肌細(xì)胞周期停滯的重要因素，PDK4可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，可以預(yù)防心肌重塑和誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖，這為治療各種心肌受損的疾病開(kāi)辟了新的道路。

Science：PSC療法治療心臟病的潛力

2002年，第一項(xiàng)將干細(xì)胞療法應(yīng)用于心臟修復(fù)的研究開(kāi)始了，當(dāng)時(shí)使用的是成體細(xì)胞。不過(guò)，對(duì)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，使用成體細(xì)胞幾乎沒(méi)有助益。與此同時(shí)，具有自我更新、自我復(fù)制能力的多能干細(xì)胞（PSC）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功實(shí)現(xiàn)心肌再生，并成為人體心肌再生的主要候選細(xì)胞。

2月21日，《Science》發(fā)布了一篇深度文章，探討了使用PSC治療心臟病的潛力，并點(diǎn)明了未來(lái)使用該療法治療心臟病需要克服的問(wèn)題。

DOI:10.1126/science.aaz3650

PSC包括其重組近親誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）以及胚胎細(xì)胞（ESCs）。臨床前試驗(yàn)表明，PSC心肌細(xì)胞可使心肌梗死區(qū)再肌化，再生心肌至少可維持3個(gè)月并顯著改善心臟功能。盡管原理尚不明確，但是這些細(xì)胞除了提供旁分泌因子外，還直接支持心臟的泵血功能。目前，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR T）在B細(xì)胞惡性腫瘤方面已經(jīng)獲得了臨床和商業(yè)上的成功，這為包括PSC衍生物在內(nèi)的其他復(fù)雜細(xì)胞治療打開(kāi)了大門(mén)。在未來(lái)幾年里，可能會(huì)出現(xiàn)多項(xiàng)使用PSC衍生的心肌細(xì)胞來(lái)修復(fù)人類(lèi)心臟的研究。

心臟干細(xì)胞療法示意圖

不過(guò)，PSC療法在實(shí)際應(yīng)用中還需要解決一些問(wèn)題。首先，如何防止發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。目前科學(xué)家們已經(jīng)提出了一些免疫基因編輯方法解決這個(gè)問(wèn)題，但這些解決方法存在著一些理論風(fēng)險(xiǎn)。其次，室性心律失常是心肌細(xì)胞治療的主要副作用，了解這類(lèi)心律失常的機(jī)制并制定解決方案是主要的研究?jī)?nèi)容。另外，使心臟再生還需要了解宿主。以往的試驗(yàn)表明，PSC心肌細(xì)胞雖然能移植到受損的心肌中，但是正常的血液灌注并未恢復(fù)，因此獲得強(qiáng)大的動(dòng)脈輸入將是恢復(fù)功能的關(guān)鍵，這可能需要聯(lián)合移植其他細(xì)胞群或組織工程方法。

目前除了PSC心肌細(xì)胞外，還有一些有望治療心臟病的療法，比如重新激活心肌細(xì)胞分裂和重新編程成纖維細(xì)胞以形成新的心肌細(xì)胞，但是，這些方法還處于早期階段。研究人員認(rèn)為，PSC衍生的心肌細(xì)胞療法是目前唯一一種能夠產(chǎn)生大面積而持久的新肌肉移植方法。

這兩篇文章為科學(xué)家們探索心臟病療法指明了方向，當(dāng)然，距離文中提到的療法正式用于患者的治療還需要進(jìn)行大量的臨床研究以證明其有效性和安全性。

參考資料：

[1] Stem cells and the heart—the road ahead

[2] Mitochondrial substrate utilization regulates cardiomyocyte cell-cycle progression

[3] Changing what heart cells eat could help them regenerate

來(lái)源：生物探索