為何有“冷熱腫瘤”之分？難道不同腫瘤還有不同溫度嗎？

子不語9utbyw2g 2020-03-10

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腫瘤分類有很多方法，按照良性、惡性程度可以分為1期、2期、3期、4期；按照是否轉(zhuǎn)移可以分為原位腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤；按照發(fā)生部位分為肺癌、直腸癌、肝癌等等。而最近科學(xué)界又搞出了一個新的分類：“熱腫瘤”和“冷腫瘤”。

難道不同腫瘤還有不同溫度嗎？

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“冷熱腫瘤”乍聽起來有點像是中醫(yī)里面的“陽盛陰虛”的說法，但這是地道的西方癌癥研究領(lǐng)域中出現(xiàn)的新名詞。熱和冷，其實反映的是一個腫瘤里面包含免疫細胞的多少。和大家想象的不同，腫瘤不是一大團癌細胞無規(guī)則聚集在一起，而是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，里面不僅僅有癌變的細胞，還有很多共生的正常細胞，比如血管細胞、免疫細胞等，正常細胞和癌細胞之間相互作用、互相影響。免疫細胞就是常見的、與癌細胞共生的正常細胞類型。如果癌細胞周圍的免疫細胞多，那這個腫瘤就是熱腫瘤，反之則是冷腫瘤。我們之所以關(guān)心癌細胞的冷熱，是因為現(xiàn)在很受追捧的“免疫檢驗點抑制劑”對“熱腫瘤”有用，而對“冷腫瘤”基本無效。

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為什么有“熱腫瘤”和“冷腫瘤”之分？為什么有些腫瘤中有免疫細胞，有些沒有

腫瘤的發(fā)生一定需要躲開免疫細胞的監(jiān)控。一般有兩種情況，第一種是腫瘤細胞裝正常細胞裝得特別好，隱藏得很深，免疫細胞完全沒有發(fā)現(xiàn)異常，在顯微鏡下看，這類腫瘤中間往往沒有免疫細胞的影子，這就是“冷腫瘤”；第二種情況是腫瘤細胞沒有裝，免疫細胞已經(jīng)識別并包圍了腫瘤細胞，但腫瘤細胞進化過程中啟動了免疫抑制，阻止了免疫細胞殺死癌細胞。如果我們在顯微鏡下面看這類腫瘤，會發(fā)現(xiàn)腫瘤中其實有很多“充滿正義感”的免疫細胞，但它們沒能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”。對“熱腫瘤”患者使用免疫檢驗點抑制劑療法，就會幫助已有的免疫細胞啟動，起到殺傷并清除癌細胞的效果。而對“冷腫瘤”，由于免疫細胞根本就不認識腫瘤細胞，啟動免疫系統(tǒng)也沒用，因此免疫療法效果很差。

這就像社會上的流氓有兩種，一種隱藏得很好，外界看起來完全是善良人士，比如華山派掌門人岳不群先生，大家根本就認不出來；另一種則是地方一霸，比如西門慶大官人這種，和官府勾結(jié)，大家都知道是壞蛋，卻也拿他沒辦法，但是這個時候如果中央反腐，從外省調(diào)個紀委書記過來，千夫所指之下，西門慶就得完蛋！冷腫瘤就像岳不群，熱腫瘤就像西門慶，現(xiàn)在的免疫療法只能搞定西門慶，暫時拿岳不群沒辦法。

那什么東西決定腫瘤細胞是否能被免疫細胞識別呢？

免疫細胞（這里特指T細胞）絕對是“外貌協(xié)會”的：它們特異性地識別和殺死細胞，主要靠的是這個細胞表面呈現(xiàn)的特征。我以前文章說過，癌癥是內(nèi)源性疾病，癌細胞在絕大多數(shù)方面和正常細胞長得非常像，雖然我們知道它有問題，但免疫細胞要靠外表差異找出癌細胞來還真不容易。但如果能滿足兩點，免疫細胞就能特異識別癌細胞：①如果癌細胞里面有一些突變基因制造出了突變蛋白；②如果突變蛋白片段被呈現(xiàn)到了細胞表面。這個呈現(xiàn)過程由“抗原呈現(xiàn)細胞”完成，癌細胞自己和它周圍別的細胞都可以呈現(xiàn)癌細胞的突變蛋白片段，這個免疫生物學(xué)有點復(fù)雜，大家不用太糾結(jié)，只需要記住有兩個關(guān)鍵步驟：要有突變蛋白，突變蛋白得呈現(xiàn)到細胞表面。

可惜，絕大多數(shù)的癌癥突變都不會造成突變蛋白，而絕大多數(shù)突變蛋白都不會被呈現(xiàn)到細胞表面，因此免疫細胞識別癌細胞基本靠碰運氣。最近的研究表明，一個癌細胞平均要有100多個突變，才會出現(xiàn)一個能被免疫細胞識別的表面特征。這就讓癌細胞能否被識別成了概率問題：癌癥細胞的突變數(shù)量比較越多，機會就越大！

知道了這個，大家就會更明白為什么菠蘿上次說免疫療法對吸煙肺癌患者的效果更好，因為抽煙肺癌患者的癌細胞平均突變超過了200個，有些還高達1000多個，所以抽煙的肺癌患者體內(nèi)的免疫細胞很可能已經(jīng)能夠識別并包圍了癌細胞，只是平時被抑制住了。于是也可以推論吸煙患者中的肺癌很大一部分都是“熱腫瘤”，而這些患者很可能是現(xiàn)在免疫療法的最大受益者。相反，對兒童癌癥或者不抽煙的肺癌患者，腫瘤的突變數(shù)目少，很多都是“冷腫瘤”，因此目前免疫療法對他們效果可能有限，而更適合用靶向藥物。