盧興國(guó)  葉向軍

冷溶血素型自身免疫溶血性貧血（簡(jiǎn)稱冷溶血素型AIHA），即陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿（paroxysmal coldhemoglobinuria，PCH），是由冷自身抗體型AIHA中的兩種類(lèi)型之一，屬于少見(jiàn)的類(lèi)型。本病最早于1872年認(rèn)識(shí)，但引起本病的冷自身抗體，即冷溶血素是1904年Donath-Landsteiner在梅毒II~III的患者中發(fā)現(xiàn)的，故又稱這一抗體為Donath-Landsteiner抗體（簡(jiǎn)稱D-L抗體）。D-L抗體具有雙相作用的特點(diǎn)，在低溫（15℃~20℃）中結(jié)合紅細(xì)胞并吸附補(bǔ)體，在溫度增高（37℃）時(shí)使補(bǔ)體激活而介導(dǎo)溶血，故也稱為冷熱性抗體。

 一、定義

冷溶血素型AIHA是以體內(nèi)存在冷溶血素為特征，在受冷后其活性增強(qiáng)被吸附于紅細(xì)胞表面，并通過(guò)補(bǔ)體的結(jié)合和激活，導(dǎo)致紅細(xì)胞在血管內(nèi)突然發(fā)生較為嚴(yán)重的一過(guò)性和自限性（通常在血紅蛋白尿后數(shù)小時(shí)左右緩解）的溶血和血紅蛋白尿，伴隨寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀的自身免疫性溶血性貧血。

二、分類(lèi)

冷溶血素型AIHA按病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩個(gè)大類(lèi)。特發(fā)性無(wú)明顯病因或基礎(chǔ)疾病，常呈慢性經(jīng)過(guò)。繼發(fā)性主要繼發(fā)于感染性疾病，最常見(jiàn)的還是病毒感染和支原體感染，如麻疹、腮腺炎、水痘、傳染性單核細(xì)胞增多癥、病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒感染和支原體肺炎等。梅毒是最早報(bào)道、也是較常見(jiàn)的繼發(fā)性疾病，但由于梅毒有效防治，繼發(fā)病例已為少見(jiàn)。此外，慢性B細(xì)胞的淋系腫瘤和其他自身免疫性疾病也可繼發(fā)本病。

按病程分為急性型和慢性型。急性型，非常常見(jiàn)，主要見(jiàn)于感染性疾病繼發(fā)的類(lèi)型；慢性型，很少見(jiàn)，可見(jiàn)于特發(fā)性，也見(jiàn)于先天性梅毒和晚期梅毒繼發(fā)的冷溶血素型AIHA。

 三、病理生理

冷溶血素（D-L抗體）是7S IgG型，多為多克隆抗體，能與正常紅細(xì)胞攜帶的P（P1、P2）血型抗原相作用，與冷凝集素型AIHA的I/i抗原特異性不同（表1）。冷溶血素有很強(qiáng)的溶血活性，在低效價(jià)時(shí)也能破壞紅細(xì)胞。

在體外，冷溶血素具有雙相溶血素的特征，主要引起血管內(nèi)溶血。當(dāng)四肢遠(yuǎn)端血液溫度較低時(shí)，冷溶血素與紅細(xì)胞結(jié)合，并吸附和結(jié)合補(bǔ)體，但此時(shí)不發(fā)生溶血。當(dāng)致敏紅細(xì)胞返回流經(jīng)溫度較高的循環(huán)血液時(shí)，冷溶血素可自紅細(xì)胞膜上脫落，同時(shí)增強(qiáng)補(bǔ)體激活，使之快速形成C5b~C9膜攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞。少數(shù)患者的冷溶血素作用溫度幅度大，不需要冷環(huán)境，只要溫度適當(dāng)即可以結(jié)合和激活補(bǔ)體而引起溶血，這一溶血也稱為單相性溶血。

 四、臨床特征

（一）流行病學(xué)

冷溶血素型AIHA罕見(jiàn)，發(fā)病率尚不明了。估計(jì)為0.4/10萬(wàn)，占AIHA的2%~5%?？梢园l(fā)生于任何年齡段人群，但以兒童為多見(jiàn)，男性患者比女性稍為多見(jiàn)。

（二）癥狀

患者平素健康或無(wú)明顯癥狀，遇冷40~60分鐘（也可以數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)）后突然發(fā)生量大而迅速的溶血，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰背與四肢末端疼痛、腹痛和血紅蛋白尿等癥狀。全身癥狀在血紅蛋白尿出現(xiàn)后數(shù)小時(shí)自發(fā)緩解，但有持續(xù)數(shù)天的。

（三）體征

可見(jiàn)輕度的黃疸、貧血和脾大，因肢端動(dòng)脈痙攣可見(jiàn)手足等體表暴露的末端部位（如鼻尖、耳廓）發(fā)紺，偶見(jiàn)冷蕁麻疹。

（四）預(yù)后

急性型預(yù)后良好，急性發(fā)作時(shí)病情雖重但通常在數(shù)天后自行緩解。一般不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苎载氀蛞虼怂劳觥＠淙苎匾话阍?/span>2~3周內(nèi)消失，但可以持續(xù)存在達(dá)數(shù)年。

 五、實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)

（一）一般血液學(xué)和骨髓細(xì)胞學(xué)

貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多、血紅蛋白血癥和膽紅素血癥的程度因病情的輕重和發(fā)作的頻次有很大關(guān)系。一般貧血較輕，嚴(yán)重時(shí)Hb可以低于50g/L，并可見(jiàn)球形細(xì)胞和其他異形性紅細(xì)胞。白細(xì)胞偏少，正常或輕度增高，血小板常無(wú)明顯變化。經(jīng)溫育的血液標(biāo)本制片易見(jiàn)白細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象，這是急性發(fā)作時(shí)的常見(jiàn)特點(diǎn)。骨髓檢查，缺乏特征性，可見(jiàn)紅系增生，不見(jiàn)其他明顯的異常。

（二）冷溶血素試驗(yàn)

冷溶血素是強(qiáng)力溶血素，一般效價(jià)都低，很少>1:16。冷溶血素為非凝集素型IgG，僅在寒冷條件下結(jié)合紅細(xì)胞，在溫度升高時(shí)活性消失。試驗(yàn)中在補(bǔ)體參與下，通過(guò)4℃與37℃時(shí)的溶血對(duì)照加以評(píng)判。冷溶血素試驗(yàn)陽(yáng)性為患者血清與正常紅細(xì)胞在4℃溫育后加入豚鼠血清或與患者紅細(xì)胞血型相配的血清（提供補(bǔ)體），然后加熱至37℃時(shí)發(fā)生溶血者。

（三）Coombs試驗(yàn)

在急性發(fā)作期，以抗C3型或抗IgG型試劑檢查。Coombs試驗(yàn)直接反應(yīng)（DAT）陽(yáng)性（抗C3），一般持續(xù)1~2天；抗IgG型可以陰性，因在室溫下此抗體容易從紅細(xì)胞膜上分離、脫落。間接反應(yīng)（IAT）陰性。

（四）其他實(shí)驗(yàn)室檢查

血清乳酸脫氫酶和間接膽紅素增高、血漿游離血紅蛋白增高和結(jié)合珠蛋白減低等，同一般的血管內(nèi)溶血的實(shí)驗(yàn)室所見(jiàn)。

 六、診斷要點(diǎn)與標(biāo)準(zhǔn)

詢問(wèn)病史，根據(jù)具有的臨床特征，可以作出初步診斷。結(jié)合冷溶血素試驗(yàn)陽(yáng)性并參考Coombs試驗(yàn)，可以作出進(jìn)一步的明確診斷。

本病尚未統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)在1987年上海第一屆全國(guó)溶血性貧血專題學(xué)術(shù)會(huì)擬定的冷溶血素型AIHA（PCH）診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

1．臨床表現(xiàn)多于寒冷后急性發(fā)作，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱（可以高達(dá)40℃）、全身無(wú)力及腰背疼痛，隨后出現(xiàn)血紅蛋白尿，多數(shù)持續(xù)數(shù)小時(shí)，偶有幾天者。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）發(fā)作時(shí)貧血嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，外周血紅細(xì)胞大小不一及畸形，并有球形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞碎片、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞和幼紅細(xì)胞。

（2）反復(fù)發(fā)作者有含鐵血黃素尿。

（3）D-L試驗(yàn)陽(yáng)性。

（4）DAT為補(bǔ)體型陽(yáng)性。

 七、鑒別診斷

冷溶血素型AIHA因遇冷后急性發(fā)作的溶血和血紅蛋白尿，需要與相似表現(xiàn)的冷凝集素型AIHA，還有發(fā)生急性溶血和血紅蛋白尿的PNH、行軍性血紅蛋白尿、運(yùn)動(dòng)性血紅蛋白尿和蠶豆黃相鑒別。

（一）冷凝集素型AIHA

冷凝集素型AIHA和冷溶血素型AIHA都是在遇冷后出現(xiàn)溶血和血紅蛋白尿，但前者多見(jiàn)于中老年，遇冷后出現(xiàn)手足發(fā)紺和溶血，自身抗體一般為IgM型，抗體效價(jià)高，與紅細(xì)胞血型I/i抗原有特異性，紅細(xì)胞凝集的溫度幅度大；而后者大多為兒童和青少年，溶血發(fā)生在遇冷后回暖時(shí)突然出現(xiàn)（冷凝集素型不一定有此規(guī)律），自身抗體為IgG型，抗體效價(jià)低，與紅細(xì)胞血型P抗原有特異性，紅細(xì)胞凝集的溫度幅度低。冷凝集素試驗(yàn)和冷溶血素試驗(yàn)的不同結(jié)果更有鑒別診斷意義。

（二）伴其他血紅蛋白尿溶血性貧血

PNH雖可以急性發(fā)作，但它與睡眠有關(guān)，與寒冷無(wú)關(guān)；行軍性和運(yùn)動(dòng)性血紅蛋白尿是發(fā)生在特定的部位（行軍時(shí)足部或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)的肢體局部）和特定的物理強(qiáng)度（如足底毛細(xì)血管受到長(zhǎng)時(shí)間的擠壓、摩擦或運(yùn)動(dòng)時(shí)劇烈而頻繁的撞擊等），血紅蛋白尿通常發(fā)生在行軍或運(yùn)動(dòng)后6小時(shí)內(nèi)，且多無(wú)明顯的貧血出現(xiàn)。除非頻繁發(fā)作，網(wǎng)織紅細(xì)胞不見(jiàn)（明顯）增高，但血漿游離血紅蛋白增高、結(jié)合珠蛋白減低，冷溶血素試驗(yàn)陰性和Coombs試驗(yàn)陰性。這些實(shí)驗(yàn)室檢查與冷溶血素型AIHA也有明顯不同。

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