在回顧20世紀(jì)中國學(xué)者對(duì)世界醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)時(shí)，不得不提到我國學(xué)者在攻克急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）中的功績。急性早幼粒細(xì)胞白血病又名急性髓細(xì)胞白血病M3型（AML-M3），占所有急性白血病的17.9%。由于急性早幼粒細(xì)胞白血病具有起病急驟、病情兇險(xiǎn)、易于感染及伴發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等特征，往往導(dǎo)致患者早期死亡，曾經(jīng)是最致命的白血病類型之一。在20世紀(jì)70年代，該病的主流治療方案是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷化療，然而，由于該方案會(huì)加劇出血風(fēng)險(xiǎn)，患者5年無病生存（DFS）率僅30%。

急性早幼粒細(xì)胞白血病治療狀況的好轉(zhuǎn)，得益于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所提出的全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）聯(lián)合靶向治療方案，該方案的應(yīng)用使急性早幼粒細(xì)胞白血病的5年DFS率升至90%以上，基本達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)，還從分子機(jī)制上揭示了全反式維甲酸和三氧化二砷是如何分別作用于急性早幼粒細(xì)胞白血病誘發(fā)因子——原癌蛋白PML/RARα，將白血病細(xì)胞誘導(dǎo)分化和凋亡，從而達(dá)到疾病治療目的。研究結(jié)果發(fā)表后，該方案被國際上命名為“上海方案”，并推廣至全球，讓急性早幼粒細(xì)胞白血病患者得以獲益。至今，仍吸引了美國、日本等國患者專程來到瑞金醫(yī)院接受治療。僅在日本，2012年時(shí)，已有80%以上的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者接受基于“上海方案”的治療方案得以治愈，每年節(jié)約近十億日元的國家醫(yī)療費(fèi)用。2013年，全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷方案成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南以及歐洲指南推薦的急性早幼粒細(xì)胞白血病標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也被國際公認(rèn)為急性早幼粒細(xì)胞白血病一線治療最佳方案。2016年12月5日，美國血液學(xué)會(huì)（ASH）為陳竺教授等頒發(fā)了歐尼斯特·博特勒獎(jiǎng)，ASH會(huì)議的新聞日?qǐng)?bào)（News Daily）更是贊譽(yù)這一工作是“實(shí)驗(yàn)桌到臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的遺產(chǎn)和框架性成果”。當(dāng)我們贊嘆這一成就時(shí)，誰能想到上海方案中的關(guān)鍵成分——三氧化二砷和全反式維甲酸兩種藥物分別于祖國南北的同一時(shí)期被發(fā)現(xiàn)？讓我們打開塵封的往事，回顧“上海方案”的傳奇發(fā)現(xiàn)史。

一、花開兩朵，南北各表一枝

（一）砒霜“脫胎換骨”

張亭棟教授

故事從上世紀(jì)70年代開始。1971年，黑龍江省腫瘤防治辦公室了解到本省林甸縣民主公社衛(wèi)生院惡性腫瘤治療效果很好，引得眾多患者前往求治。得知這一消息后，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張亭棟被腫瘤防治辦公室任命為專家組組長，帶領(lǐng)由該院5人組成的專家組前往調(diào)研。在走訪患者、了解病情的過程中，專家組獲悉當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)有一由砒霜、蟾蜍、輕粉配制成的偏方，能使腫瘤患者癥狀得以明顯改善，該藥方后被藥劑師改良為經(jīng)肌肉注射的針劑，并根據(jù)研發(fā)日期，命名為“713注射液”。

張亭棟深入一線，對(duì)患者病情進(jìn)行一一核實(shí)，發(fā)現(xiàn)“713注射液”確有奇效，在宮頸癌、肝癌、食道癌等患者中均能帶來癥狀緩解。在調(diào)研歸來后，張亭棟等開始對(duì)“713注射液”成分進(jìn)一步探索研究，結(jié)果顯示，其中主要有效成分來自砒霜，而輕粉和蟾酥則會(huì)引起腎臟毒性及升高血壓等副作用，并無明顯治療效果。在藥劑師韓太云的配合和幫助下，張亭棟課題組大膽創(chuàng)新，改良工藝，將其精制成三氧化二砷與氯化亞汞含量100∶1的肌肉與靜脈注射液，即“癌靈注射液”。由于70年代初，抗腫瘤藥物選擇有限，“癌靈注射液”被廣泛用于治療各種惡性腫瘤。

在臨床治療中，張亭棟等發(fā)現(xiàn)“癌靈注射液”對(duì)白血病患者更為有效。然而，進(jìn)一步探索顯示，該藥在總體白血病患者中的療效并不穩(wěn)定，因此，“癌靈注射液”在白血病不同亞型中的探索就此展開。

首先，“癌靈注射液”被應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞性白血病。1973年，張亭棟作為第一作者，與張鵬飛、王守仁、韓太云等在《黑龍江醫(yī)藥》發(fā)表了“癌靈注射液治療6例白血病初步臨床觀察”的文章，這是國際上最早臨床應(yīng)用“癌靈注射液”（后更名為“癌靈一號(hào)”）的文章。

隨后，該藥又被應(yīng)用于急性粒細(xì)胞性白血病。1979年，張亭棟等人發(fā)表題為“癌靈一號(hào)注射液與辨證論治治療急性粒細(xì)胞型白血病”的文章，該文明確提出“癌靈一號(hào)”的有效成分為三氧化二砷，文中還提到，“初步體會(huì)對(duì)早幼粒型效果最好”。

1991年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院孫鴻德等對(duì)長期存活的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者進(jìn)行了隨訪，并總結(jié)了“癌靈一號(hào)”結(jié)合中醫(yī)辨證論治治療16例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的治療結(jié)果。該文明確指出“癌靈一號(hào)”治療白血病的有效亞型是急性早幼粒，標(biāo)志著“癌靈一號(hào)”最佳適用人群的確定。然而，由于“癌靈一號(hào)”的作用機(jī)制尚不明確，而且毒副作用較大，因此，并未得到廣泛應(yīng)用。

1996年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的張鵬于《中華血液學(xué)雜志》發(fā)文，首次將三氧化二砷同急性早幼粒細(xì)胞白血病聯(lián)系在一起，證明有效率達(dá)90%。3年后，由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衍生公司提純的亞砷酸注射液，獲得國家發(fā)明專利。

（二）“維甲酸”顯神威

王振義院士

上世紀(jì)70年代末，遠(yuǎn)在哈爾濱2000公里以外的上海瑞金醫(yī)院血液科也邁出了科研探索之路。1978年，時(shí)任病理生理教研室主任的王振義從外文雜志中了解到了“誘導(dǎo)分化”治療腫瘤的大膽設(shè)想，遂將其定位為白血病治療的主攻方向。然而，科研的道路從不是一帆風(fēng)順的，藥物篩選的歷程猶如大海撈針，從1979年到1982年，一次次挫敗并沒有讓研究人員喪失信心。

1983年，王振義獲悉美國用維甲酸類藥物誘導(dǎo)分化了腫瘤細(xì)胞，將一種名叫13-順維甲酸的藥物用于急性早幼粒細(xì)胞白血病，獲得了對(duì)個(gè)別患者有效的成果。王振義迅速聯(lián)系到國內(nèi)維甲酸類藥物的生產(chǎn)廠家——上海第六制藥廠，開始了體外研究。功夫不負(fù)有心人，王振義發(fā)現(xiàn)維生素A的氧化物——全反式維甲酸可以在體外試驗(yàn)中使早幼粒細(xì)胞分化、發(fā)育為成熟的中性粒細(xì)胞，并在此后多次試驗(yàn)中反復(fù)證實(shí)。然而，該藥存在一定副作用，且作為一種從未在國際上報(bào)道過的新藥，其臨床應(yīng)用舉步維艱。

1986年，瑞金醫(yī)院收治了一名年僅5歲的晚期急性早幼粒細(xì)胞白血病患兒。由于出血嚴(yán)重，患兒家屬已近乎絕望。王振義力排眾議，大膽采用了全反式維甲酸。奇跡出現(xiàn)了，7天后，患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后甚至達(dá)到了完全緩解，至今患者依然在健康生活。該治療是世界公認(rèn)的，通過誘導(dǎo)分化理論讓癌細(xì)胞“改惡從善”的首個(gè)成功案例。

為了臨床實(shí)踐的推廣，王振義開始在上海各大醫(yī)院征集急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，有人接受，也有人拒絕。最終，有24個(gè)患者接受了該藥的使用，結(jié)果不負(fù)眾望，該藥對(duì)每個(gè)患者均有效。根據(jù)臨床結(jié)果，王振義撰寫論文，投給《血液》（blood）雜志。然而，國外編輯并不相信中國藥物能夠取得這么好的療效。幸運(yùn)的是，其間王振義的兩名學(xué)生陳竺、陳賽娟正在法國深造，他們將該藥在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用并再次驗(yàn)證了療效。最終，該文經(jīng)兩個(gè)國際權(quán)威審定通過并刊發(fā)。這一全新藥物療法在世界引起了轟動(dòng)效應(yīng)。1988年，該論文獲年度最佳被引證論文獎(jiǎng)，并在2000年美國出版的“20世紀(jì)具有標(biāo)志性的血液學(xué)論文”一書中，被列為全球百年最具影響力的代表論文之一。面對(duì)接踵而來的榮譽(yù)，該團(tuán)隊(duì)并不滿足，因?yàn)槿词骄S甲酸的作用機(jī)制仍不明確。

1989年，陳賽娟、陳竺從法國獲博士學(xué)位學(xué)成歸來，他們馬不停蹄，繼續(xù)沿著老師王振義的腳步，從分子機(jī)制層面開始研究白血病的發(fā)病原理。1991年，陳賽娟課題組在國際上首先發(fā)現(xiàn)了急性早幼粒細(xì)胞白血病變異型染色體易位t（11；17）（q23；q21），繼而克隆了11號(hào)染色體的PLZF基因以及PLZF-RAR融合基因，實(shí)現(xiàn)了我國人類致病新基因克隆領(lǐng)域上零的突破。這也意味著科學(xué)家已經(jīng)從基因?qū)用嫫平饬思毙栽缬琢＜?xì)胞白血病的致病機(jī)理，為靶向治療方法奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

二、南北合作 “上海方案”誕生

陳賽娟院士與陳竺院士

全反式維甲酸的應(yīng)用使急性早幼粒細(xì)胞白血病凝血異常引發(fā)的死亡率大大降低，當(dāng)聯(lián)合化療時(shí)，該藥帶來的完全緩解（CR）率超過90%。然而，在接受全反式維甲酸聯(lián)合化療的患者中，高復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)后全反式維甲酸耐藥仍是一大難題。

1994年，陳賽娟了解到哈爾濱醫(yī)科大學(xué)三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞細(xì)胞白血病的研究歷程，進(jìn)而萌生了用三氧化二砷對(duì)抗全反式維甲酸耐藥的探索思路。該想法迅速得到了該團(tuán)隊(duì)陳竺的認(rèn)可和支持。事不宜遲，王振義、陳竺等邀請(qǐng)張亭棟一行三人到上海談合作事宜。隨后，陳竺和陳賽娟迅速與張亭棟團(tuán)隊(duì)建立了合作，從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的衍生公司中獲得了純?nèi)趸槿芤海㈤_始了三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的分子和細(xì)胞學(xué)機(jī)制研究。

經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)探索，研究者們發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷通過靶向急性早幼粒細(xì)胞白血病原癌蛋白PML-RARα，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和凋亡的雙重藥理學(xué)機(jī)制。1996年《血液學(xué)》（blood）發(fā)表了上海血液學(xué)研究所與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)合作撰寫的論文，該文首次報(bào)道了三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療機(jī)制，從分子水平上奠定了三氧化二砷治療白血病的理論基礎(chǔ)，這是繼全反式維甲酸之后，中國學(xué)者在血液學(xué)研究領(lǐng)域的又一次重大突破，該文被blood評(píng)價(jià)為創(chuàng)造性的論著。

1995年，三氧化二砷治療全反式維甲酸聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的臨床研究起步了，在使用三氧化二砷單藥治療的10例患者中，9例患者達(dá)到了CR。令人激動(dòng)地是，藥代動(dòng)力學(xué)方面也進(jìn)一步證明了該治療方案的安全性。緊接著，三氧化二砷治療新診斷急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的研究提上了日程。接下來3年的研究顯示，單藥三氧化二砷治療方案能夠讓既往未經(jīng)治療的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者CR率超過70%，而在復(fù)發(fā)患者中表現(xiàn)更為出色，超過85%的患者能夠達(dá)到CR。

在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的雙重驗(yàn)證下，1999年8月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)三氧化二砷用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。2000年9月，美國食品與藥物管理局（FDA）亦批準(zhǔn)了三氧化二砷的臨床使用。然而，臨床數(shù)據(jù)表明，三氧化二砷單藥治療同樣只能讓部分患者獲得長期生存，15%的患者會(huì)再次復(fù)發(fā)。下一步該何去何從？研究者們?cè)俅蜗萑肓怂伎肌?/span>

1994～1998年間，5例同時(shí)接受三氧化二砷和全反式維甲酸治療的患者均獲得了CR，該現(xiàn)象讓研究者們?yōu)橹徽?，開始探索三氧化二砷和全反式維甲酸兩藥間相互作用及其潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的原癌蛋白PML-RARα，全反式維甲酸靶向RARα，而三氧化二砷靶向PML，兩者協(xié)同能夠讓其降解。

在基礎(chǔ)研究的支持下，2000年上海血液學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)“全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷協(xié)同靶向治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病”的臨床研究，并于2002年將“雙誘導(dǎo)”方案應(yīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病患者。結(jié)果令人驚喜，臨床CR率和總生存（OS）率均達(dá)到90%以上，對(duì)復(fù)發(fā)患者亦可達(dá)到85%的緩解率。2004年隨訪結(jié)果顯示，接受聯(lián)合治療的20例患者在中位隨訪18個(gè)月時(shí)，持續(xù)CR率達(dá)100%。2004、2009年陳竺、陳賽娟等分別在《美國科學(xué)院院報(bào)》（Proc Natl Acad Sci U S A）報(bào)道，急性早幼粒細(xì)胞白血病患者CR率和5年DFS率均超過90%，標(biāo)志著該方案成為靶向治療腫瘤的重要突破，更被國際同行譽(yù)為“上海方案”。

在接下來的5年中，全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療擴(kuò)大到所有新診斷的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者中。2004年，全國多中心研究證實(shí)了“上海方案”治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的長期有效性，使這一兇險(xiǎn)白血病成為第一種基本可以被治愈的急性髓細(xì)胞性白血病。2009年，臨床隨訪結(jié)果令研究者們淚目，在達(dá)到CR的患者中，5年無復(fù)發(fā)生存（PFS）率94.8±2.5％，OS率高達(dá)97.4±1.8％。

2010年，在臨床研究捷報(bào)頻傳時(shí)，上海血液病研究所也在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表了三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病分子機(jī)制的最新研究成果，揭示了砷劑治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的直接作用靶點(diǎn)，讓研究者們信心倍增。

三、簡化模式的繼續(xù)探索

科學(xué)探索是無止境的，研究者們并未就此止步，而是進(jìn)一步展開了對(duì)該方案簡化治療的可行性探索。

2007～2012年，北京大學(xué)血液病研究所聯(lián)合國內(nèi)七大血液中心開展臨床研究，將靜脈注射砷劑改為口服給藥，結(jié)果顯示，口服給藥與靜脈給藥療效相當(dāng)。2013年，北京大學(xué)血液病研究所提出“不化療、不輸液、僅用兩種口服藥治療急性早幼粒細(xì)胞白血病”模式，小樣本探索性研究發(fā)現(xiàn)20例初診急性早幼粒細(xì)胞白血病患者均達(dá)到CR，平均OS期4年，且無患者復(fù)發(fā)。2014年～2017年，北京大學(xué)血液病研究所對(duì)口服砷劑和維甲酸治療的患者進(jìn)行了“家庭治療新模式”擴(kuò)大樣本研究，發(fā)現(xiàn)兩種口服藥物非劣效于傳統(tǒng)靜脈給藥。

目前研究結(jié)果表明，這種簡化的家庭治療新模式可以達(dá)到＞95%的治愈率，患者醫(yī)療費(fèi)用顯著降低，生活質(zhì)量得到了明顯提高。

四、走出國門，上海方案福澤全球

我們可以看到，該療法的研發(fā)過程是中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和西醫(yī)療法的學(xué)術(shù)融合，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的相輔相成，更是我國南北醫(yī)學(xué)工作者的接力合作。全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療的“上海方案”得到了全世界的血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家證實(shí)，并走出國門，將急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的福音傳遞到世界各地。我國學(xué)者亦憑借急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中所做的突出貢獻(xiàn)，連續(xù)斬獲國內(nèi)外大獎(jiǎng)，這是中國學(xué)者的巨大榮耀，也是引領(lǐng)中國科研工作者砥礪前行的燈塔。