摘要

在重癥患者中，腎臟替代療法（RRT）是治療重度急性腎損傷（AKI）的關鍵組成部分。 由于研究設計，患者人群，AKI定義和RRT指征存在顯著差異，許多隊列研究，薈萃分析和兩項近期大型隨機前瞻性試驗結(jié)果對于RRT起始時間與患者結(jié)局之間的關系仍不確定。 因此需要基于現(xiàn)有分期標準加上同質(zhì)化人群研究而獲得的敏感性生物標志物的AKI病因特異性診斷，來評估不同時機（早期VS晚期）RRT對患者預后的影響。

背景

急性腎損傷（AKI）在重癥患者中是非常嚴重的致命性并發(fā)癥[1]。 AKI與增加的發(fā)病率，死亡率和醫(yī)療費用相關[2]。腎臟替代治療（RRT）仍然是重癥醫(yī)學科（ICU）中AKI治療的基石。然而，RRT是一把雙刃劍，特別是對于治療時機[3]。早期啟動可以更有效地控制容量狀態(tài)和電解質(zhì)水平，更迅速地糾正酸堿失衡，適當?shù)厍宄蚨景Y毒素，并且可能防止隨后的AKI引起的并發(fā)癥[4]。在嚴重AKI發(fā)作之前啟動RRT可能潛在地預防由液體過負荷，電解質(zhì) 紊亂和全身炎癥引起的腎臟特異性損傷和遠隔器官損傷。然而，早期啟動RRT也可能使那些本不需要RRT就能夠恢復的AKI患者發(fā)生不必要的RRT相關并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括血流動力學不穩(wěn)定，凝血障礙，血流感染，甚至與濾器膜生物性不相容而引起的炎癥或氧化應激反應[5]。晚期啟動RRT也許可以使患者的病情穩(wěn)定或更充分地治療潛在的疾病，從而避免不必要的腎臟支持[6]。然而，行動太晚可能存在延遲關鍵性治療的潛在風險，并可能導致預后惡化。

RRT啟動的時機與患者的預后：是盲人摸象嗎？

Seabra等人分析了23項研究，包括5項隨機對照試驗（RCT），早期啟動RRT表現(xiàn)出顯著的生存獲益。但是，觀察到的獲益主要在隊列研究中，在RCT中尚未明確[7]。 Karvellas等人對13項觀察性研究和2項小型RCT進行了薈萃分析。他們也在早期啟動RRT組中的28天生存率中顯示出顯著的益處[8]。相比之下，一項大樣本循證系統(tǒng)納入了多數(shù)最近發(fā)表的研究，結(jié)論是早期RRT沒有改善患者的生存率或減少ICU時間或住院時間[9]。這些不一致的結(jié)果是由于研究質(zhì)量，偏倚，患者異質(zhì)性（例如內(nèi)科與外科手術患者），各種AKI定義和亞型之間的差異以及臨床醫(yī)生決定啟動RRT的截止點不同（例如，尿量，代謝變量，AKI嚴重性或與特定事件的時間關系）[8-10]。

基于尿量和血清肌酐水平測定的AKI定義已經(jīng)逐步精確的用于AKI診斷，預后判斷和相關研究。 2004年專家小組先后提出了風險，損傷，衰竭，喪失和終末期（RIFLE）腎病標準，[11] 2007年AKI網(wǎng)絡（AKIN）標準[12]和2012年“改善全球腎臟疾病預后” （KDIGO）AKI標準[13]。 應用這些RIFLE，AKIN或KDIGO標準來評估與RRT啟動的早期或晚期相關的患者結(jié)局的研究總結(jié)在表1和表2 [14-23]中。 觀察性研究顯示接受早期RRT的患者有更好的療效，但在RCT中尚未得到證實[14-23]。 值得注意的是，許多研究是回顧性的，或者由于預干預組的顯著差異，在假設檢驗中容易出現(xiàn)I類錯誤[9]。

AKIKI和ELAINE研究：有何慰藉？

兩項最近發(fā)表的大型前瞻性RCT，AKIKI研究[23]和ELAIN研究[24]已經(jīng)評估了不同RRT時機對于沒有潛在致命并發(fā)癥的AKI患者預后的影響。 AKIKI和ELAIN研究內(nèi)容在表3中概述。AKIKI試驗[23] 入選了ICU內(nèi)620名進行機械通氣和/或兒茶酚胺輸注的KDIGO標準AKI 3期患者。在早期和延遲的RRT之間沒有發(fā)現(xiàn)60天死亡率的顯著差異。 ELAIN研究[24]入選了ICU內(nèi)231名KDIGO標準AKI 2期并且血漿中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）水平高于150ng / ml的患者。與延遲治療相比，早期策略導致90天死亡率降低，腎功能恢復更快，住院時間明顯縮短。

兩個研究之間的差異結(jié)果令人困惑，但可以通過重要的方法學差異來解釋。首先，AKIKI研究在25個月內(nèi)，31個ICU中篩選了以內(nèi)科患者為主的5528名患者，最終隨機分配620（11％）個受試者。 ELAIN研究是在同一時期進行的單中心研究，僅篩選604名幾乎完全是術后和創(chuàng)傷患者，其中231名（38％）入組。這顯示了潛在的患者選擇，混雜因素和治療偏倚。第二，ELAIN研究中的延遲組患者啟動RRT時間比ELAIN研究延遲組“更早”（25.5小時vs 57小時）。 ELAIN研究中RRT起始時間的適度差異也難以與觀察到的陽性預后結(jié)果相一致。第三，兩項研究的患者均包括不同的疾病嚴重程度和AKI病因。在AKIKI研究中排除難治性肺水腫患者，但其占ELAIN試驗患者的四分之三。 ELAIN研究中患者具有更多的非腎臟器官功能障礙（正如入選時更高的SOFA評分所示）。此外，膿毒癥AKI與術后AKI存在不同的病理生理學和預后。第四，根據(jù)應用的AKI定義，進入AKIKI試驗的患者都至少有“腎功能衰竭”（KDIGO第3期AKI），而延遲的ELAIN治療組則僅有AKI 3期。因此，在ELAIN研究中接受早期治療的患者被包括在“較不嚴重”的AKI中，這可能是預后受益影響。第五，最初的RRT模式由入選的AKIKI研究者決定，這導致連續(xù)和間歇性RRT技術的混合。相比之下，ELAIN研究中的所有患者均以連續(xù)靜脈血液濾過透析開始，大部分患者轉(zhuǎn)為日常持續(xù)低效透析。后者的技術從未在AKIKI患者中使用。各種RRT方式之間的液體和代謝動力學差異可能已經(jīng)在大量患者中確定了血液動力學評估，治療和預后。最后，在AKIKI研究中分配到晚期治療的患者中將近有一半沒有接受RRT。與早期（48.5％）或晚期（61.8％）RRT患者相比，該隊列死亡率最低（37.1％）。盡管對疾病基線嚴重程度進行了調(diào)整，但應考慮到研究方案相關患者選擇和研究方案規(guī)定的RRT延遲對結(jié)局的影響[25,26]。

STARRT-AKI試驗：又是盲人摸象？

除了上述兩項RCT之外，另一項正在進行的大型多國，多中心RCT，“標準與加速啟動腎臟替代治療急性腎損傷（STARRT-AKI）”研究值得關注。 STARRT-AKI研究旨在全球范圍內(nèi)招收大量患者（全球超過60個中心的2866名受試者），因此預計比AKIKI和ELAIN研究的代表性更高。 此外，本研究中早期或延遲啟動RRT的選擇將分別由“KDIGO第2階段”或“特定臨床標準”確定，這更接近于目前的ICU實踐[27]。 雖然血漿NGAL用于評估AKI進展的可能性或RRT起始的最佳時機，具有低的指示作用 [27]，但沒有選擇生物標志物進行篩選或風險分層的事實可能是該研究的潛在不足。

現(xiàn)實意義和前景：我們呼吁通用的AKI定義！

AKI是具有許多潛在風險（敗血癥，缺血或中毒）觸發(fā)的復雜疾病。 腎前性，腎性和腎后性疾病可單獨或組合起來促進AKI的嚴重程度和進展[28]。 所有這些因素最終將決定患者的結(jié)局。 除此之外，RRT正在越來越多地用于治療AKI，即使在沒有危及生命的血流動力學狀態(tài)或代謝狀態(tài)。 對于ICU患者基于肌酐濃度或尿量的決定依然不可靠。 此外，在不同時間點（例如入院時或住院期間）診斷相似的AKI分期對患者的預后也可能不同[28,29]。因此，目前應該恰當?shù)膽肁KI標準，也可能通過增加敏感的功能性和結(jié)構(gòu)性生物標志物來加強 [28,29]。

引入了幾種新型生物標志物，以幫助早期識別AKI患者，評估腎損傷的嚴重程度，區(qū)分損傷的類型和病因，并評估干預措施對腎臟恢復的影響[30,31]。 一些生物標志物甚至可以獨立地檢測AKI進展，而不管腎小球濾過率變化如何[32]。 實際生物標志物缺乏正確評估AKI發(fā)生時間的特異性，但對嚴重AKI的風險分層和確定RRT或死亡率預測是有用的[30,33]。 此外，以生物標志物支持的臨床評估方法對于AKI進展，腎功能恢復，RRT需求和死亡的預測，比單純通過臨床方法更好。

我們強烈地認為，將現(xiàn)有AKI分類中加入生物標志物的測量能更準確地確診AKI的存在和嚴重程度，并在良好設計的RCT中有助于患者進行適當?shù)姆謱雍图{入。 這是正確評估早期與晚期RRT開始對患者結(jié)局的真正影響。 也許這樣，我們才會看到整個的大象！

RRT的劑量：另一個需要考慮的因素？

理論上，處方和交付的RRT劑量和RRT起始時間都必須考慮控制AKI患者的尿毒癥[36]。 事實上，如果尿毒癥廢物濃度和暴露時間變得顯著，RRT的劑量可能具有影響預后的重要性。 然而，“高強度”的RRT尚未顯示可改善AKI重癥患者的結(jié)局的作用[37]。由于包括患者群體異質(zhì)性以及應用不同的RRT技術，評估RRT劑量與結(jié)果之間關系的研究仍然難以解釋[37-40]。 最后，這些研究沒有明確RRT啟動時機（“早期VS晚期”）[36-40]。

一致意見認為，必須根據(jù)嚴重AKI患者的個體化需要量化RRT交付劑量[36]。 另外，在評估RRT的時機時，研究人員需要仔細考慮RRT劑量。 RRT治療形式的轉(zhuǎn)變包括“早期”（或延遲）開始，具有較高（或較低低或最初的“較高”，隨后是“較低”）的RRT劑量。我們認為，RRT策略應針對特的患者。 未來設計的研究肯定會變得更具挑戰(zhàn)性。但是在重癥腎臟領域中，解決關鍵但尚未解決的問題，這是提供有價值的答案的唯一途徑。

結(jié)論

由于研究設計，患者人群，AKI定義和RRT指征存在實質(zhì)性差異，從現(xiàn)有的前瞻性和回顧性隊列研究，薈萃分析和最近的兩項評估RRT時機和患者結(jié)局之間關系的大型RCT研究中均無法得出共識。 這迫切需要一個具體的AKI診斷標準。 我們建議，在目前AKI分期分類之前測定一個敏感的生物標志物（一組生物標志物）也許能夠建立一個同質(zhì)的研究人群來評估RRT早期和晚期啟動對患者結(jié)局的影響。