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內(nèi)分泌治療藥物尤其是第三代芳香化酶抑制劑（AI），顯著改善了乳腺癌患者的生存和生活質(zhì)量，讓乳腺癌成為慢性病可期！ 乳腺癌是威脅我國女性健康的“第一大惡性腫瘤”。據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全國乳腺癌新發(fā)病例占女性惡性腫瘤發(fā)病的17.10%，位居女性惡性腫瘤發(fā)病首位，每年發(fā)病人數(shù)約為30.4萬[1]。“山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村”。罹患乳腺癌，讓眾多患者一度踏入生死邊緣；所幸，乳腺癌預(yù)后相對良好，無疑又給了患者重生的希望。據(jù)全球癌癥生存趨勢監(jiān)測報告CONCORD-3顯示，2010-2014年我國乳腺癌患者的5年生存率為83.2%[2]。目前，越來越多的乳腺癌患者可獲得長期生存，乳腺癌正逐漸成為可以控制的“慢性病”。那么，獲得長期生存的乳腺癌患者會再復(fù)發(fā)嗎？如何更好地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險？乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的里程碑式研究——ATAC試驗的10年結(jié)果為之揭曉答案。ATAC是一項在全球21個國家381個醫(yī)學(xué)中心開展的雙盲、隨機(jī)、大規(guī)模的早期乳腺癌輔助治療試驗，共納入了9366例可進(jìn)行手術(shù)治療的絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者，評估比較他莫昔芬單藥與阿那曲唑單藥以及二者聯(lián)合治療5年的療效和安全性。主要終點(diǎn)為無病生存（DFS）。次要終點(diǎn)為至復(fù)發(fā)時間（TTR）、至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間（TTDR）、新發(fā)對側(cè)乳腺癌（CLBC）發(fā)生率、總生存和死亡。初步分析結(jié)果（中位隨訪33個月和47個月）顯示，阿那曲唑組與他莫昔芬組相比，顯著延長DFS和TTR，并降低CLBC發(fā)生率。但是，聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性優(yōu)勢，因此研究關(guān)閉了聯(lián)合用藥組。
圖1：2010年，ATAC試驗10年結(jié)果發(fā)表于《The Lancet Oncology》雜志阿那曲唑降低早期乳腺腺癌 兩大復(fù)發(fā)高峰、四大事件風(fēng)險 早在1996年，Thomas Saphner等的研究[3]顯示，激素受體陽性乳腺癌有2個復(fù)發(fā)高峰，即術(shù)后2~3年的早期復(fù)發(fā)高峰和術(shù)后8~10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)高峰。ATAC試驗10年結(jié)果[4]顯示，阿那曲唑初始輔助治療顯著降低術(shù)后近期和遠(yuǎn)期兩大復(fù)發(fā)高峰（圖2B）。在激素受體陽性患者中，與他莫昔芬組相比，阿那曲唑組的術(shù)后近期復(fù)發(fā)風(fēng)險降低32%（0~2年HR 0.68）；5年治療結(jié)束后，阿那曲唑仍能降低約20%的術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險（>5年HR 0.81，10年HR 0.79，表1）。表1 在總?cè)巳汉图に厥荏w陽性患者中不同隨訪時間的療效終點(diǎn)
 圖2 激素受體陽性患者的至復(fù)發(fā)時間曲線（A）Kaplan-Meier復(fù)發(fā)率曲線（B）風(fēng)險比曲線
同時，在激素受體陽性患者中，與他莫昔芬治療相比，阿那曲唑治療降低4大事件風(fēng)險： 圖2 激素受體陽性患者的至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間Kaplan-Meier曲線
 圖3 激素受體陽性患者的對側(cè)乳腺癌事件Kaplan-Meier曲線
在關(guān)于AI輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌的研究中，BIG 1-98、TEAM和ATAC研究均證實，5年AI初始治療能夠改善絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者的DFS。BIG 1-98試驗在絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者中，比較他莫昔芬和來曲唑單藥或序貫治療的療效。中位隨訪12.6年更新數(shù)據(jù)顯示，來曲唑組與他莫昔芬組相比，DFS事件風(fēng)險降低9%，0~5年和5~10年的CLBC發(fā)生風(fēng)險分別降低38%和53%，而10年后CLBC發(fā)生風(fēng)險未能繼續(xù)與前10年保持一致（HR 1.35），即10年后來曲唑降低CLBC的效果不如他莫昔芬[6]。未報告TTR數(shù)據(jù)。TEAM試驗在絕經(jīng)后早期乳腺癌患者中，評估依西美坦單藥與他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的療效。10年隨訪結(jié)果顯示，兩治療組的DFS無明顯差異[7]。未報告CLBC數(shù)據(jù)。此外，MA.27研究和FACE研究均沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，未能證明依西美坦和來曲唑輔助治療療效優(yōu)于阿那曲唑。基于以上研究數(shù)據(jù)說明，阿那曲唑是擁有最完整初始治療療效數(shù)據(jù)、擁有10年中位隨訪時間、被證實顯著持久降低CLBC事件風(fēng)險的AI。阿那曲唑治療的長期安全性可控 ATAC試驗10年結(jié)果顯示，阿那曲唑組與他莫昔芬組的非乳腺癌癥事件無明顯差異（425 vs 431，OR 0.98，P=0.8）。值得注意的是，阿那曲唑組的黑色素瘤（8 vs 19）和卵巢癌（17 vs 28）事件更少（表2）。關(guān)于治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，總體上，阿那曲唑組較他莫昔芬組更為少見（223例 vs 369例，OR 0.57，P<0.0001），但在治療完成后兩組的情況相近（66例 vs 78例，OR 0.84，P=0.3）。
“飲水思源”，在乳腺癌內(nèi)分泌治療百余年的發(fā)展史上，有3大里程碑事件推動著乳腺癌治療進(jìn)步和發(fā)展。19世紀(jì)末，英國外科醫(yī)生George Thomas Beatson首次報道，切除雙側(cè)卵巢可治療局部晚期乳腺癌，文章發(fā)表在《柳葉刀》雜志上并引起了業(yè)界的極大轟動，由此開創(chuàng)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的先河，樹立了乳腺癌內(nèi)分泌治療的第一個里程碑。20世紀(jì)70年代，最初被作為避孕藥研發(fā)成功的他莫昔芬，獲批用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌和早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療，并成為了乳腺癌內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，樹立了乳腺癌內(nèi)分泌治療的第二個里程碑。20世紀(jì)90年代，第三代AI阿那曲唑、來曲唑和依西美坦先后問世。一系列臨床試驗證實，AI療效優(yōu)于他莫昔芬，確立了AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位，動搖了他莫昔芬“獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷20年”的地位。自此，乳腺癌內(nèi)分泌治療開啟了新的治療時代，樹立了又一個里程碑。此外，AI治療已被寫入國內(nèi)外乳腺癌診療指南，開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床實踐的新篇章。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南推薦，AI用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的初始輔助治療（IA級推薦）。這意味著，AI是我國絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床治療的首選輔助內(nèi)分泌治療策略。在乳腺癌內(nèi)分泌治療長河中，第三代AI尤其是阿那曲唑，宛如一顆璀璨星星，集多般功效于一身——降低乳腺癌兩大復(fù)發(fā)高峰和四大事件風(fēng)險，且具有延續(xù)效應(yīng)，為眾多乳腺癌患者照亮了生命之路。相信，乳腺癌從“絕癥”變成“慢性病”未來可期。 
崔樹德教授 崔樹德教授，河南省腫瘤醫(yī)院。河南省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員、中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委、中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科學(xué)會乳腺專業(yè)委員會副主任委員、國務(wù)院特殊津貼專家。 參考文獻(xiàn) [1]鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志. 2019;41(1):19-28. [2]Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37513025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.[3]Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy[J]. J Clin Oncol. 1996 Oct;14(10):2738-46.[4]Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.[5]Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.[6]Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, et al.Adjuvant Letrozole and Tamoxifen Alone or Sequentially for Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the BIG 1-98 Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Jan 10;37(2):105-114.[7]Derks MGM, Blok EJ, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in women with postmenopausal early breast cancer (TEAM): 10-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1211-1220.
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