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癌癥是一種復(fù)雜疾病，與多個(gè)基因的突變相關(guān)，包括表觀遺傳變異、染色體易位、基因缺失和拷貝數(shù)變異。非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA) 是一種具有基因組的編碼域但大部分都沒(méi)有翻譯成蛋白質(zhì)的新興轉(zhuǎn)錄本，在各種細(xì)胞的生理功能中，ncRNAs扮演關(guān)鍵角色，特別是長(zhǎng)非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，在染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)、基因表達(dá)、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)中，lncRNA起著關(guān)鍵作用。

腫瘤樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了，大量lncRNAs與多種癌癥有關(guān)，lncRNA表達(dá)量的改變及其突變促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，lncRNAs可能表現(xiàn)出腫瘤抑制和促進(jìn)(致癌)的功能。由于它們的組織特異性表達(dá)特點(diǎn),lncRNAs可以被作為新型生物標(biāo)志物和治療癌癥的目標(biāo)。

今天我們給大家?guī)?lái)非編碼RNA系列專題的第二篇介紹：lncRNA生物標(biāo)記。

本篇主要內(nèi)容為大家介紹在癌癥中可作為生物標(biāo)記的lncRNA：

1. lncRNA的研究技術(shù)；

2. lncRNA的作用機(jī)制；

3. 目前報(bào)道研究的lncRNA；

lncRNA的研究技術(shù)

新lncRNA的鑒定：RNA-seq（轉(zhuǎn)錄本亞型和單核苷酸多態(tài)性的檢測(cè)）、DP-Seq、Quartz-Seq

生物信息學(xué)分析：NONCODE數(shù)據(jù)庫(kù)、lncRNAdb數(shù)據(jù)庫(kù)、ncFANs數(shù)據(jù)庫(kù)

亞細(xì)胞定位：熒光原位雜交（Fluourescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）

功能獲得與缺失：基因過(guò)表達(dá)與沉默技術(shù)（siRNA）、病毒轉(zhuǎn)染、基因編輯技術(shù)（CRISPR/CAS9&NgAgo）

分子雜交：RIP和CLIP（用于RNA-蛋白互作）、CHIP（用于RNA-DNA研究）、RAP（用于RNA-RNA研究）

圖1. lncRNA的研究技術(shù)[1]

lncRNA的作用機(jī)制

1. 染色質(zhì)與DNA：重塑染色質(zhì)形成復(fù)合物、DNA綁定、促進(jìn)染色質(zhì)成環(huán)；

2. mRNA：作用于RNA的加工過(guò)程、影響mRNA穩(wěn)定性；

3. 蛋白質(zhì)：直接調(diào)控蛋白質(zhì)功能；

圖2. lncRNA的作用機(jī)制[2]

目前報(bào)道研究的lncRNA

LncRNAs在癌癥診斷和治療是新興的明星。大量的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，他們?cè)诟鞣N癌癥中的表達(dá)模式，腫瘤特異性，及其在循環(huán)體液（血液和尿液）的穩(wěn)定性，為癌癥的診斷和治療發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，可用于患者的預(yù)后。

圖3. lncRNA與各類腫瘤的聯(lián)系[3]

某些lncRNA已經(jīng)作為臨床試驗(yàn)的生物標(biāo)志物。例如：

lncRNA PCA3，其在前列腺癌的高表達(dá)和特異性，可在對(duì)應(yīng)的前列腺癌的尿液判斷嚴(yán)重程度，它也可以檢測(cè)出尿液PCA3血清前列腺癌生物標(biāo)志物PSA（前列腺特異性抗原）的優(yōu)勢(shì)，作為前列腺癌的無(wú)創(chuàng)性診斷；乳腺癌中的zfas1、hif1a-as2被認(rèn)為是乳腺癌的生物標(biāo)志物。同樣，MALAT1、UCA1、ANRIL和NEAT1可以用來(lái)預(yù)測(cè)早期以及轉(zhuǎn)移性肺癌；t-ucr啟動(dòng)子CpG島甲基化也參與大腸癌的診斷；lncRNA H19、HULC、Heih、linc00152 MVIH高度上調(diào)，在肝細(xì)胞癌（HCC）是有價(jià)值的肝癌生物標(biāo)志物，另外HOTAIR的表達(dá)可以預(yù)測(cè)肝癌的復(fù)發(fā)；UCA1、H19、和HOTAIR表達(dá)可作為生物標(biāo)志物檢測(cè)膀胱癌。

表1. 可用于癌癥檢測(cè)的生物標(biāo)記[3]

新的lncRNAs仍然被不斷地發(fā)現(xiàn)。因此， lncRNAs對(duì)癌癥新的診斷和治療方法被極度期望研發(fā)。但是，在這個(gè)過(guò)程中仍然存在許多挑戰(zhàn)。首先，在各種癌癥的上升或下調(diào)lncRNAs數(shù)量眾多，需要確定特定類型/亞型癌相關(guān)重要的lncRNAs。第二，lncRNA領(lǐng)域處于萌芽階段，大多數(shù)lncRNAs的結(jié)構(gòu)和功能信息仍然未知，開(kāi)發(fā)診斷和治療就像“在黑暗中拍攝”。

因此，對(duì)lncRNAs作為生物標(biāo)記物和治療的研究不僅應(yīng)該著眼于它們的鑒定和功能分析，更應(yīng)該優(yōu)化表征變化和大量病人的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，測(cè)試和驗(yàn)證合適的動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)。