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免疫檢查點抑制劑 (ICIs)可有效治療的晚期癌癥的類型不斷快速增加，如惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、泌尿生殖系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤等，晚期惡性腫瘤患者的生存因此得到了顯著改善。 盡管如此，ICI 治療仍存在一些缺點，尤其是可能導致免疫相關不良事件 (irAE)。irAE可影響全身多個器官系統(tǒng)，最常受累的為皮膚、胃腸道、肝臟、肺臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)，而胰腺很少受累，即ICI 誘導的胰腺損傷 (ICIPI)罕見，相關研究亦很少。除發(fā)生率很低之外，有多種因素均可導致血清脂肪酶升高，也是ICIPI研究面臨的障礙之一。因此，關于影響胰腺的 irAE（即 ICIPI）的發(fā)生率和臨床特征，已發(fā)表的文獻很少。 ICIPI 通常無癥狀，胰腺影像學檢查正常，無意中發(fā)現(xiàn)血清脂肪酶升高。此外，ICIPI的臨床和影像學表現(xiàn)無特異性，可被歸因于其他原因。目前 ICIPI 管理指南的依據(jù)證據(jù)很少，尚無明確證據(jù)表明 ICIPI 發(fā)生后中止或繼續(xù) ICI 治療對胰腺的影響。 因此，來自安德森癌癥中心的研究者們進行了一項回顧描述性研究，納入接受ICI治療并被確診為ICIPI（即出現(xiàn)≥3 級血清脂肪酶升高，伴或不伴有臨床癥狀）的成人癌癥患者，旨在描述發(fā)生ICIPI 患者的臨床特征、治療情況和臨床結(jié)局。3 級脂肪酶升高的定義為血清脂肪酶升高 > 2 倍正常值上限（正常值上限為 60 U/L）。所有入組患者均在ICI治療過程中或停止ICI治療的6個月內(nèi)出現(xiàn)了ICIPI。最終，研究者們共回顧5762例接受了ICI治療患者，2279 例患者檢測了血清脂肪酶，其中82 例 (4%) 發(fā)生了 ICIPI。ICI 治療方案包括抗 CTLA-4 單藥治療（n=627）、抗PD-1/ PD-L1 單藥治療（n=1434，占65%）或免疫聯(lián)合治療（n=218），三種治療方案中出現(xiàn)ICIPI的患者比例分別為2%、4%和8%。從啟動ICI治療到脂肪酶升高達峰值的中位時間，接受PD-1/L1單藥治療的患者明顯長于接受CTLA-4單藥治療者和聯(lián)合治療者（146 vs 69 vs 110天，P=0.033）。ICIPI的臨床癥狀與ICI治療的類型無關。在82例ICIPI確診患者中,有32 例(39%)出現(xiàn)典型的胰腺炎表現(xiàn)，另外 50 例(61%)無典型的胰腺炎癥狀。根據(jù)胰腺炎的 CTCAE 分級，有 41 例患者 (50%) 為 2 級胰腺炎（僅脂肪酶升高或影像學異常），其余患者出現(xiàn)了 3 級胰腺炎（疼痛、嘔吐、需要醫(yī)療干預）。既往有胰腺炎病史的患者出現(xiàn)有典型癥狀的 ICIPI 的風險增加 (P = 0.013)。與無典型癥狀者相比，有典型胰腺炎臨床癥狀的患者 (n = 32) ： 更容易出現(xiàn)發(fā)燒（P = 0.013） 脂肪酶平均峰值水平更高 (3227 vs 1989U/L，P = 0.032) 具有胰腺炎的影像學證據(jù)更普遍 (P = 0.055，雖無統(tǒng)計學意義) 停用ICI更常見（P=0.012） 更常需要住院治療(P < 0.001) 更多接受靜脈輸液 (P < 0.001) 和糖皮質(zhì)激素治療(P = 0.008)
而兩者的淀粉酶峰值無統(tǒng)計學差異（378 vs 270U/L，P=0.082）。11 例患者 (13%) 在啟動 ICI 治療時有腫瘤的胰腺轉(zhuǎn)移。有胰腺轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者，在上腹痛、脂肪酶的基線值和峰值、CT顯示為胰腺炎的比率和胰腺炎治療（靜脈輸液、糖皮質(zhì)激素治療）方面均無統(tǒng)計學差異。胰腺轉(zhuǎn)移與 ICIPI 的短期或長期不良結(jié)局之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關性。3 例(4%)患者發(fā)生胰腺假性囊腫，18 例(22%)患者需要住院，平均持續(xù)時間為 5 天。糖皮質(zhì)激素治療和靜脈輸液與 ICIPI 的短期不良結(jié)局之間的相關性總結(jié)見表 1。使用糖皮質(zhì)激素和靜脈輸液，并未顯著縮短脂肪酶自峰值改善至≤1級的時間、癥狀持續(xù)時間及住院時間，與 ICI 治療是否中止亦無關。表1 ：ICIPI患者胰腺炎的短期不良結(jié)局ICIPI的長期不良結(jié)局中有3 例（4%）慢性胰腺炎，6 例（7%）繼發(fā)性糖尿?。?例需胰島素治療，剩余1例需二甲雙胍治療），其中4例繼發(fā)性糖尿病患者并未因ICIPI接受過糖皮質(zhì)激素治療。此外，在恢復 ICI 治療的35 例患者中，4 例 (11%) 再次發(fā)生脂肪酶升高（其中1例有癥狀）。出現(xiàn)ICIPI 長期不良結(jié)局的患者與未出現(xiàn)的患者相比，ICI 治療時間更長（412 vs 200天，P = 0.006）、接受靜脈輸液治療胰腺炎的頻率更低 (P = 0.044) （表 2）。Logistic 回歸顯示，吸煙史（OR=4.35，P=0.041）和高脂血癥（OR=6.15，P=0.026）與出現(xiàn)ICIPI 長期不良結(jié)局的風險增加相關；而用靜脈輸液治療ICIPI則與風險降低相關（OR=0.21，P=0.022）；ICIPI的長期不良結(jié)局與ICI治療類型、胰腺炎癥狀、異常CT表現(xiàn)、脂肪酶和淀粉酶峰值以及糖皮質(zhì)激素的使用之間均無顯著相關性。表2 ICIPI患者有或無長期不良結(jié)局（慢性胰腺炎、糖尿病和復發(fā)）的臨床特征在圖 1所有患者中，接受且僅接受了靜脈輸液治療的患者均未出現(xiàn)ICIPI 的長期不良結(jié)局。圖1 胰腺炎治療（是否靜脈輸液和應用糖皮質(zhì)激素）與ICIPI長期不良結(jié)局之間的關系 在圖2中，32 例接受靜脈輸液的患者中只有 1 例 (3%) 出現(xiàn)了 ICIPI 的長期不良結(jié)局，而 50 例未接受靜脈輸液的患者中有 10 例 (20%) 出現(xiàn)了長期不良結(jié)局。ICIPI 后停用 ICI 治療并接受靜脈輸液治療的患者均無長期不良結(jié)局。圖2 胰腺炎治療（是否停用ICI和接受靜脈輸液）與ICIPI的長期不良結(jié)局研究發(fā)現(xiàn)，在所有回顧性病例中，積極進行靜脈輸液管理能夠有效降低ICIPI長期不良結(jié)局的風險，特別是在停用ICI治療以后。經(jīng)分析，研究者認為，在無癥狀患者中，脂肪酶升高達到3級或更高（尤其是在發(fā)病后48小時內(nèi)）也應考慮靜脈輸液，以最大程度地減少長期不良結(jié)局。在圖3所有患者中，無胰腺炎癥狀且未接受靜脈輸液治療的患者出現(xiàn) ICIPI 長期不良結(jié)局的比例最高 (22%)。而在無胰腺炎癥狀、發(fā)生ICIPI后未接受靜脈輸液且繼續(xù)ICI治療的21例患者中，有6例出現(xiàn)了ICIPI 長期不良結(jié)局，比例最高(29%)。圖3 有無胰腺炎癥狀、是否接受靜脈輸液治療與ICIPI的長期不良結(jié)局研究者分析Kaplan-Meier 曲線顯示：出現(xiàn)ICIPI后，恢復ICI治療的患者的總生存期（OS）略長于未重啟ICI治療者,但未達統(tǒng)計學差異（P=0.0559）；出現(xiàn) ICIPI 長期不良結(jié)局的患者，其OS顯著長于未出現(xiàn)者（P = 0.0295）。接受和未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者之間、有和無胰腺炎癥狀的患者之間的總生存率均無差異。多因素 Cox 模型分析顯示任何臨床特征與總生存期之間均無顯著相關性。ICIPI 作為一種不常見的 irAE，在一部分患者中可表現(xiàn)為典型的急性胰腺炎，并可能導致胰腺假性囊腫和隨后的胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不全。在該研究中，出現(xiàn)胰腺炎癥狀不是ICIPI嚴重程度或是否出現(xiàn)長期不良結(jié)局和總生存期長短的一個指示信號。無癥狀的ICIPI患者可能由于其病情嚴重程度被低估而導致ICIPI的治療不足。關于 ICIPI 的管理，靜脈輸液治療可能會預防或降低出現(xiàn)長期不良結(jié)局的風險，即使在無癥狀的患者中亦是如此。相反，在預防 ICIPI 的長期不良結(jié)局或改善總生存方面，未觀察到給予糖皮質(zhì)激素治療的獲益。在≥ 3 級的脂肪酶升高改善后，恢復 ICI 治療可能有利于生存獲益。Abu-Sbeih H , Tang T , Lu Y , et al. Clinical characteristics and outcomes of immune checkpoint inhibitor-induced pancreatic injury[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019, 7(1).
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