溶瘤病毒能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行定向“溶解”，已成為腫瘤免疫療法中重要的一員。近日，我科學(xué)家成功構(gòu)建加強(qiáng)版溶瘤病毒，相關(guān)療法已獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

　　癌癥是嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。傳統(tǒng)癌癥治療采用的化療、放療存在“殺敵一百，自損三千”的痛點(diǎn)，給癌癥患者帶來(lái)明顯的毒副作用。時(shí)下，靶向治療和以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法等，具有一定療效，但遠(yuǎn)未能滿足臨床需求。

　　溶瘤病毒能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行定向“溶解”，已成為腫瘤免疫療法中重要的一員，但其療效易受腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的限制。為此，我國(guó)科學(xué)家研制出新一代腫瘤免疫治療藥物——注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒。該抗腫瘤新藥目前已通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)審批，正在開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。

　　領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)目研究的廈門大學(xué)夏寧邵課題組近日在國(guó)際期刊《癌癥免疫學(xué)研究》上發(fā)表論文稱，他們構(gòu)建了加強(qiáng)版溶瘤病毒，可通過(guò)直接“溶解”腫瘤細(xì)胞，并激活機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)“追殺”腫瘤細(xì)胞，從而提高癌癥治療效果。

　　被“迷惑”的免疫系統(tǒng)不再起作用

　　當(dāng)前，癌癥是全球致死率較高的主要疾病之一，并且發(fā)病率和死亡率仍不斷增高，呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1808萬(wàn)例，死亡病例約956萬(wàn)例，中國(guó)分別約占23.7%和30%。

　　癌細(xì)胞由“黑化”的正常細(xì)胞衍生而來(lái)，它能無(wú)限增殖并破壞正常的組織。而人體免疫系統(tǒng)就像一支精密的“警察部隊(duì)”，24小時(shí)晝夜不停地保護(hù)著人體的健康，并像雷達(dá)一樣時(shí)刻監(jiān)視著是否有癌細(xì)胞出現(xiàn)。因此，利用身體的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥，成為目前最有潛力的治療方式之一。

　　然而，這支“警察部隊(duì)”目前還不能完全自主地將癌細(xì)胞“斬草除根”：當(dāng)免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)到癌細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，會(huì)提取“犯罪嫌疑人”癌細(xì)胞的特征，也就是腫瘤相關(guān)抗原，并派出“王牌軍”T細(xì)胞進(jìn)行圍剿。一旦T細(xì)胞動(dòng)手，癌細(xì)胞便會(huì)亮出“偽裝的好人卡”——PD-L1蛋白，通過(guò)“迷惑大法”，成功逃脫。

　　原來(lái)，狡猾的癌細(xì)胞早就發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的“軟肋”。T細(xì)胞表面有個(gè)蛋白叫做PD-1，當(dāng)它遇上癌細(xì)胞表面的PD-L1蛋白后，T細(xì)胞不但會(huì)認(rèn)為癌細(xì)胞是“好人”，還會(huì)進(jìn)入“待機(jī)”狀態(tài)，不能正常地開(kāi)展對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別與清除。

　　既然免疫系統(tǒng)“自帶的殺毒軟件”起不了作用，科學(xué)家們便把目光投向了“外援”。在此背景下，具有廣譜、高效和副作用小等優(yōu)點(diǎn)的溶瘤病毒療法，逐漸進(jìn)入人們的視野，并成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。

　　揭開(kāi)癌細(xì)胞自我偽裝的“面具”

　　溶瘤病毒是一類通過(guò)天然的或經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)改造的，具有溶瘤活性的病毒；而溶瘤病毒療法是一種利用溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷，釋放腫瘤相關(guān)抗原激活機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的免疫治療方法。

　　一個(gè)“好”的溶瘤病毒，能夠高效“溶解”癌細(xì)胞，而幾乎不傷害正常細(xì)胞。不但如此，溶瘤病毒還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放更多的細(xì)胞因子，“號(hào)召”更多的T細(xì)胞參與到抗腫瘤的戰(zhàn)斗中，提高腫瘤治療功效。

　　上世紀(jì)90年代，分子病毒學(xué)和基因工程技術(shù)的快速發(fā)展使得病毒基因的改造成為可能。目前為止，全球共有3款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市用于腫瘤治療，包括皰疹病毒、腸道病毒、牛痘病毒在內(nèi)的十多種病毒被開(kāi)發(fā)成溶瘤病毒藥物并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。眾多國(guó)內(nèi)外藥企都競(jìng)相開(kāi)展溶瘤病毒腫瘤免疫療法研究，并積極探索溶瘤病毒腫瘤免疫組合療法的應(yīng)用潛能。

　　“盡管溶瘤病毒療法在臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中展現(xiàn)出一定的腫瘤治療效果，但其療效很大程度受到腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的限制?！毖芯咳藛T說(shuō)。原來(lái)，溶瘤病毒在感染腫瘤細(xì)胞和殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中，會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境里的干擾素水平升高。而這種變化會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞變得“警覺(jué)”起來(lái)，在其表面產(chǎn)生更多的PD-L1蛋白——能夠與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白特異性結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活化和增殖。進(jìn)入“待機(jī)”狀態(tài)的T細(xì)胞，無(wú)法發(fā)揮識(shí)別并清除癌細(xì)胞的正常功能，溶瘤病毒療效自然大打折扣。

　　“如果不拆散PD-1和PD-L1，T細(xì)胞便很難完全‘清剿’癌細(xì)胞?！毖芯咳藛T告訴記者。找到了問(wèn)題的關(guān)鍵，他們創(chuàng)造性地改造了溶瘤病毒——讓溶瘤病毒整合PD-1抗體基因。這樣，當(dāng)加強(qiáng)版溶瘤病毒在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，PD-1抗體也會(huì)同時(shí)產(chǎn)生。

　　所謂PD-1抗體，就是一種能夠和PD-1蛋白特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)。研究人員表示，PD-1抗體與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，讓癌細(xì)胞PD-L1不能與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而揭開(kāi)了癌細(xì)胞偽裝的“面具”，T細(xì)胞也就不會(huì)“待機(jī)”，能夠和加強(qiáng)版溶瘤病毒并肩開(kāi)展對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別與清除。

　　而“看似聰明”的癌細(xì)胞可能到死也不會(huì)明白：是自己提供場(chǎng)所復(fù)制溶瘤病毒，以攻擊更多的癌細(xì)胞；也是自己產(chǎn)生了PD-1抗體，讓偽裝的“好人卡”失效。最終，作繭自縛，自己“殺”死了自己！

　　攜手免疫系統(tǒng)“圍剿”癌細(xì)胞

　　加強(qiáng)版溶瘤病毒，是否真的如理論預(yù)計(jì)的那么安全有效呢？對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)基于細(xì)胞模型和動(dòng)物模型，開(kāi)展了大量的研究實(shí)驗(yàn)，并取得了更為全面的認(rèn)識(shí)。

　　研究團(tuán)隊(duì)在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，加強(qiáng)版溶瘤病毒比普通版溶瘤病毒，有更好的腫瘤治療效果，它既有PD-1抗體治療的優(yōu)勢(shì)，又有溶瘤病毒療法的長(zhǎng)處，還能彌補(bǔ)這兩種療法單用時(shí)的不足。真正做到“1+1>2”，雙管齊下，相輔相成。

　　原來(lái)，加強(qiáng)版溶瘤病毒在“殺”死癌細(xì)胞的過(guò)程中，還會(huì)導(dǎo)致“報(bào)警因子”DAMPs的釋放，從而吸引更多的T細(xì)胞參與戰(zhàn)斗。而PD-1抗體能源源不斷地產(chǎn)生，聚集在癌細(xì)胞周圍，讓T細(xì)胞不被迷惑，從而維持T細(xì)胞的“戰(zhàn)斗力”。

　　不僅如此，加強(qiáng)版溶瘤病毒還具有“牽一發(fā)而動(dòng)全身”“避免復(fù)發(fā)”的優(yōu)點(diǎn)。原因在于一旦激活了免疫系統(tǒng)，不僅T細(xì)胞“奔赴戰(zhàn)場(chǎng)”，免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞產(chǎn)生的抗腫瘤抗體，也能參與到戰(zhàn)斗中，使得未給藥區(qū)域的腫瘤，一起被免疫系統(tǒng)清除。而且圍剿行動(dòng)結(jié)束后，免疫細(xì)胞并未功成身退。研究團(tuán)隊(duì)在模擬晚期肝癌的雙側(cè)荷瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，治愈后的小鼠具有長(zhǎng)效的抗腫瘤免疫記憶，能抵抗相同癌細(xì)胞的再次攻擊。

　　“這是由于一部分的T細(xì)胞和B細(xì)胞會(huì)演變成‘記性很好’的記憶細(xì)胞，會(huì)記住癌細(xì)胞的特征并列入‘黑名單’。當(dāng)相同的癌細(xì)胞再次出現(xiàn)時(shí)，它們能第一時(shí)間識(shí)別，并直接圍剿，從而避免復(fù)發(fā)?！毖芯咳藛T解釋說(shuō)。

　　研究人員告訴記者，該藥物針對(duì)多種惡性腫瘤，如頭頸部癌癥、肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等，可進(jìn)行瘤內(nèi)注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥。目前，該藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段，有待更多的臨床驗(yàn)證。

　　當(dāng)前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的創(chuàng)新腫瘤藥物中，進(jìn)口藥物占據(jù)主導(dǎo)地位，對(duì)我國(guó)的腫瘤用藥安全形成了巨大的潛在威脅。此次，我國(guó)自主研發(fā)的抗癌新藥“注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒”順利進(jìn)入臨床，無(wú)疑為我國(guó)創(chuàng)新腫瘤藥物研發(fā)注入了新的力量，也給更多癌癥患者帶來(lái)了更多希望。

（《科技日?qǐng)?bào)》2020年4月16日第 8  版。）