揭秘奧拉帕利的“前世今生”——卵巢癌靶向維持治療突破之旅

板橋胡同37號 2020-04-17

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PARP抑制劑研發(fā)的源頭，要追溯到1963年Paul Mandel等對PARP酶活性的描述報道，以及1964年Pierre Chambon等人正式發(fā)現(xiàn)PARP酶。

在此之后的20年里，科學家們不斷深入研究PARP酶的生物學功能，發(fā)現(xiàn)其參與DNA修復功能，如果抑制其酶活性，則會阻斷DNA修復。另一方面，有研究者發(fā)現(xiàn)一種非常有趣的現(xiàn)象，PARP與受損DNA緊密結合會產(chǎn)生細胞毒性。這些前期的生物學研究，表明PARP在DNA損傷修復中的重要角色，為PARP抑制劑的研發(fā)奠定了基礎。PARP酶催化PAR修飾介導的DNA單鏈損傷修復，以及PARP酶與DNA緊密結合不解離導致的細胞毒性，這兩種生物學性質(zhì)被用于指導PARP抑制劑的開發(fā)，成為PARP抑制劑的直接作用機制。

由于PARP的生物學功能是DNA損傷修復，而化療和放療都會產(chǎn)生大量的DNA損傷，因此在PARP抑制劑用于腫瘤治療的早期開發(fā)階段，被認為可與這些治療方案聯(lián)用，增加化療藥物或放療的療效。

2008年，Plummer等人首次報道了Rucaparib和替莫唑胺聯(lián)用的I期臨床研究，驗證了這樣的設想。但在后期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑會產(chǎn)生骨髓抑制的毒副作用，而化療和放療都有比較強的骨髓抑制作用，兩者毒副反應的交叉重疊，使兩者聯(lián)合需要降低劑量和縮短給藥療程，從而導致療效下降。

探索PARP抑制劑單藥治療的起點，來自于2005年Nature雜志同期發(fā)表的兩篇文章，兩個研究團隊分別報道BRCA突變的腫瘤對PARP抑制劑的敏感性，第一次證實PARP抑制劑與BRCA基因突變的“合成致死”效應。4年后，奧拉帕利的一項I期臨床研究證實其在攜帶BRCA突變的卵巢癌等腫瘤的患者中具有顯著療效，并且具有合適的安全性和PK/PD 性質(zhì)，這是第一項PARP抑制劑在BRCA突變?nèi)巳褐械呐R床試驗報道。

2010年，奧拉帕利在BRCA突變?nèi)巳褐械寞熜г诹硪豁椄拍铗炞C性II期臨床研究中得到證實。隨后的另一項I期研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利的療效與患者的鉑敏感狀態(tài)和化療線數(shù)有關，鉑敏感患者的療效明顯更好，化療線數(shù)越多，可能造成患者對PARP抑制劑耐藥性越大。在這項研究中，攜帶BRCA突變的復發(fā)性卵巢癌鉑敏感患者對奧拉帕利的ORR高達69%，鉑耐藥患者為45%，而鉑抵抗患者僅23%。這為后續(xù)開發(fā)鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的治療提供了證據(jù)。

研究人員也曾探索奧拉帕利與化療藥物的聯(lián)合使用。在II臨床研究Study12中，對于攜帶BRCA1/2突變的復發(fā)性卵巢癌，奧拉帕利分為200mg和400mg組與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)用，盡管兩個劑量奧拉帕利聯(lián)用組的PFS和ORR都高于脂質(zhì)體阿霉素，但均未達到統(tǒng)計學顯著性。Study12作為隨機對照試驗，也確定了奧拉帕利400mg BID作為推薦劑量（膠囊劑型未在國內(nèi)上市，請見文末標注說明）。奧拉帕利作為單藥維持治療的方案，則由Study41研究確定。

Study41研究是一項評估奧拉帕利聯(lián)合化療用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌治療和隨后奧拉帕利單藥維持治療對比單用化療的療效與安全性的II期臨床研究。該研究的結果發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合用藥組的PFS顯著長于單用化療組，但生存曲線顯示PFS的延長主要來自于奧拉帕利單藥維持治療階段，因此推薦單藥維持治療方案。

2012年，奧拉帕利再次在兩項II期研究中顯示出顯著療效，尤其是對BRCA突變患者。其中一項研究顯示奧拉帕利對于高級別漿液性或未分化卵巢癌，即使是未攜帶BRCA突變的患者ORR也達到24%。另一項II期研究即Study19，第一項隨機對照的大型臨床研究證實了PARP抑制劑用于鉑敏感復發(fā)患者維持治療的療效，在該研究所有鉑敏感人群中奧拉帕利降低疾病進展或死亡風險達到65%，延長PFS 75%（中位PFS：奧拉帕利組為8.4個月，安慰劑組為4.8個月），并且13%的患者在5年時仍未進展；而亞組分析顯示，對于BRCA突變患者，奧拉帕利維持治療的療效則更加顯著。2014年奧拉帕利獲得歐洲EMA批準，成為全球第一個上市的PARP抑制劑。

隨后SOLO2研究、NOVA研究以及ARIEL3研究等大型III期臨床試驗表明，PARP抑制劑用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌含鉑化療達到緩解后維持治療，無論患者是否攜帶BRCA基因突變，均可顯著延長患者PFS、降低疾病進展或死亡風險。因此，奧拉帕利在美國和中國等多個國家獲批用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療，并獲得NCCN卵巢癌指南推薦。

2018年，在ESMO大會上，SOLO1研究公布療效數(shù)據(jù)，奧拉帕利再次成為卵巢癌治療領域令人矚目的焦點。SOLO1研究顯示，奧拉帕利可顯著延長攜帶BRCAm的新診斷晚期卵巢癌的PFS，降低疾病進展或死亡風險達70%，并且使用奧拉帕利維持治療的患者高達60%的3年時仍未發(fā)生疾病進展（安慰劑組僅27%）。SOLO1的療效被現(xiàn)場專家稱為卵巢癌治療史上前所未有，因此在2018年12月24日即迅速獲得FDA批準用于一線BRCAm患者的維持治療，同時中國NMPA也在2019年11月30日批準奧拉帕利用于一線BRCAm患者的維持治療。奧拉帕利用于一線BRCAm患者的維持治療，同樣也得到NCCN指南的高級別推薦，已成為新診斷卵巢癌患者的標準治療藥物之一。

批號CN-44436效期2021-2-2

注：奧拉帕利在中國批準的劑型是片劑，推薦劑量為300mg，每日2次。

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