免疫治療飛速發(fā)展，在肺癌的治療中獲得了突破性的進(jìn)展。但是只有約20%的患者能從免疫藥物中獲益。如何預(yù)測(cè)免疫治療的療效，如何判斷肺癌患者是否適合免疫治療，一直是臨床上的大難題。

如今，可預(yù)測(cè)免疫治療療效的Biomarker眾多，其褒貶不一。

在所有生物標(biāo)志物中，TMB、PD-L1表達(dá)和dMMR/MSI是經(jīng)過三期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的，在臨床上使用比較普遍：

PD-L1的表達(dá)無疑是目前證據(jù)最充分的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。PD-L1是腫瘤表面用來與T細(xì)胞表面PD-1相結(jié)合的蛋白，一旦結(jié)合就會(huì)抑制T細(xì)胞的活性。目前按PD-L1表達(dá)百分比分為：高表達(dá)（≥50%）、表達(dá)（≥1%）、不表達(dá)（＜1%）。PD-L1表達(dá)的越多，免疫治療效果也就越好。

TMB表示人體內(nèi)每百萬個(gè)堿基中發(fā)生錯(cuò)誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。TMB越大，免疫治療有效率就越高。以往是利用腫瘤組織來分析TMB（tTMB），但晚期癌癥患者的腫瘤組織往往難以獲得，目前可用血液TMB（bTMB）和MUC16突變來代替。其中MUC16是一種能夠編碼腫瘤抗原的基因，若其發(fā)生突變，可能會(huì)編碼出新的腫瘤抗原，被免疫細(xì)胞識(shí)別，從而影響臨床結(jié)果。

目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）作為帕博利珠單抗治療成人和兒童晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這是FDA首次批準(zhǔn)不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標(biāo)志物來進(jìn)行的治療方案。帶有MSI-H的腫瘤分布非常廣泛，出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎細(xì)胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個(gè)癌種中。

其他的生物標(biāo)志物，還都處于臨床待定狀態(tài)，比如：

免疫治療的根本在于激活T細(xì)胞，使其更好地對(duì)抗腫瘤。所以，腫瘤組織中含有豐富的T細(xì)胞，其治療效果自然更好。目前已經(jīng)可以利用CT成像技術(shù)評(píng)估腫瘤里面的免疫細(xì)胞水平，通過算法給圖像評(píng)分。其中，評(píng)分高的患者的中位生存期（24.3個(gè)月）明顯高于評(píng)分低的患者（11.5個(gè)月），效果非常明顯。

NLR是指血常規(guī)中性粒細(xì)胞與其它淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，它是全身性炎癥的標(biāo)志物，并且與各種癌癥患者的臨床獲益相關(guān)。NLR高的癌癥患者，無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短；NLR低的患者，PFS和OS較長(zhǎng)。最重要的是，NLR是血常規(guī)檢測(cè)中的一項(xiàng)指標(biāo)，在絕大多數(shù)醫(yī)院均可完成，且費(fèi)用便宜。

DNA損傷修復(fù)(DDR)基因的改變與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增多、基因組不穩(wěn)定性增高和腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)增高有關(guān)。這類基因包括ATM、MLH1/MSH2/MSH6、BRCA1/2、CHEK1/2、FANC、BAP1、RAD、ERCC4/6、POLE、ATR。研究表明，致病性DDR改變?cè)贜SCLC中高頻發(fā)生。DDR陽性患者的TMB值明顯高于DDR陰性患者(12.1 vs 9.8突變/MG)。在免疫治療，DDR陽性患者相比DDR陰性患者有明顯高的客觀緩解率(31.1% vs 19.1%)、更長(zhǎng)的平均無進(jìn)展生存(4.3 vs 2.6個(gè)月)和總生存期(16.3 vs 9.8個(gè)月)。

在mNSCLC患者中，STK11/LKB1的改變定義了一組臨床結(jié)局較差的免疫+化療的患者群。STK11/LKB1突變的肺癌患者，中位PFS顯著縮短（4.8月 vs 7.2月）；中位OS也縮短（10.6月 vs. 16.7月)；ORR也有顯著差異(32.6% vs 44.7%)。重要的是，在STK11/LKB1突變的肺癌患者中，與單純的化療相比，帕博利珠單抗對(duì)PFS (4.8月 vs 4.3月)或OS (10.6月 vs 10.3月)并沒有改善。

PD-L1水平在不同基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌中可能存在差異。NSCLC的主要致癌基因突變包括EGFR、KRAS、MET、HER2、FGFR、PIK3CA、ALK、ROS1、RET、BRAF等。其中在RET、MET、ROS1、KRAS和BRAF突變陽性的患者中均可見PD-L1的高表達(dá)，對(duì)免疫治療反應(yīng)較好。若EGFR、HER2突變陽性，則不建議使用免疫治療。

抑癌基因如FAT1突變、ITGA9及PLCD1等的缺失及免疫相關(guān)炎癥因子受體通路基因的缺失，均預(yù)示免疫治療療效較差。從染色體改變的角度分析發(fā)現(xiàn)，染色體3p缺失在肺癌中也較常見，3p缺失患者免疫治療療效較差并預(yù)后不佳。

LIPI指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞/(白細(xì)胞-中性粒細(xì)胞)的比值（dNLR）以及乳酸脫氫酶（LDH）水平。LIPI評(píng)分基于這兩個(gè)指標(biāo)劃分為高、中、低三檔，分別定義如下：高=dNLR＜3及LDH＜ULN；中= dNLR＞3或LDH＞ULN；低= dNLR＞3及LDH＞ULN。研究顯示，不同LIPI評(píng)分檔的肺癌患者無論總生存期OS還是無進(jìn)展生存期PFS都顯示出明確的階梯效應(yīng)，預(yù)測(cè)價(jià)值明顯。

曼徹斯特大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，免疫效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增比例，只要在免疫治療3周時(shí)超過0.8%，就提示患者的客觀緩解可能性更高，預(yù)后更好，其準(zhǔn)確率達(dá)到85%-92%。但研究發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)可能還僅限于第一個(gè)治療周期當(dāng)中使用，到了免疫治療的第12周，免疫效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增比例和患者預(yù)后就沒有明顯關(guān)聯(lián)。

免疫治療可引起相關(guān)的毒性反應(yīng)。有研究探討了免疫治療引起的不同肺炎影像學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系。其中將免疫相關(guān)性肺炎分為5個(gè)亞型：隱源性組織性肺炎(COP)、磨玻璃樣混濁(GGO)、間質(zhì)性肺炎、超敏反應(yīng)和未明確規(guī)定的肺炎(NOS)。結(jié)果顯示，COP患者的OS明顯長(zhǎng)于GGO患者（未達(dá)到 vs 7.8月），免疫相關(guān)性肺炎的影像學(xué)特征可能反映免疫治療后的臨床轉(zhuǎn)歸。

腫瘤微環(huán)境主要由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、多種生長(zhǎng)因子、炎癥因子及特殊的理化特征（如低氧、低pH）和癌細(xì)胞自身等共同組成。我國(guó)學(xué)者廖旺軍教授研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境不僅與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)，對(duì)免疫治療獲益人群的篩選也具有重要價(jià)值。在泛癌中，平均預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率可達(dá)76.1%。對(duì)腫瘤患者進(jìn)行腫瘤微環(huán)境評(píng)分。腫瘤微環(huán)境評(píng)分越高的胃癌患者，抗腫瘤免疫反應(yīng)能力越強(qiáng)，從免疫治療中獲益的潛能越大，生存期越長(zhǎng)。

 免疫治療當(dāng)前，我該如何抉擇？

隨著臨床研究的不斷深入，陸續(xù)會(huì)有更多的免疫治療Biomarker出現(xiàn)。通過這些指標(biāo)的檢測(cè)，臨床可初步評(píng)估免疫治療的療效，繼而決定后續(xù)方案，其意義顯著。未來的大趨勢(shì)是建立由多種生物標(biāo)志物組成的預(yù)測(cè)模型，這樣的模型可以為患者提供精準(zhǔn)化的治療，單獨(dú)評(píng)估每一個(gè)患者不同生物標(biāo)志物對(duì)療效預(yù)測(cè)的影響。

但具體到目前的臨床實(shí)際應(yīng)用中，該如何選擇合適的指標(biāo)來指導(dǎo)抗腫瘤免疫治療，需要臨床醫(yī)生綜合分析、權(quán)衡利弊。

對(duì)于晚期肺癌患者，任何一種治療方案的選擇都尤為重要。所以在選擇合適的治療方案前應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。

• 對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，首選靶向藥物治療，因?yàn)槟壳鞍邢蛩幬锏挠行室呀?jīng)很高，如果出現(xiàn)耐藥后可以再考慮免疫治療。比如ALK基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，選擇ALK抑制劑阿來替尼，有效率高達(dá)70%左右，無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)34.8個(gè)月，足以讓患者生存4-5年以上；

• 而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，若PD-L1≥50%，首選帕博利珠單抗單藥治療；若PD-L1≥1%，推薦使用帕博利珠單抗單藥；如果不考慮PD-L1表達(dá)，則可選擇免疫聯(lián)合化療：非鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合培美/鉑類；鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇/白蛋白紫杉醇；也可選擇免疫聯(lián)合化療和抗血管如阿特珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑。

雖然免疫治療有效率較高，療效持久。但也并不是一旦確診肺癌就首選免疫治療，要綜合考慮患者的各種條件，比如癌癥的分期分類、基因檢測(cè)的結(jié)果、PD-L1表達(dá)、MSI和TMB參數(shù)等等來選擇是不是適合PD-1/PD-L1單抗治療以及應(yīng)該單藥還是聯(lián)合用藥治療，用最適合治療手段獲得最大的臨床獲益。

這不僅可以極大的節(jié)約醫(yī)療資源和經(jīng)濟(jì)資源，也可以讓腫瘤患者得到最合理、最經(jīng)濟(jì)的治療方案，向“精準(zhǔn)醫(yī)療”邁出一大步。