關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒?。蝗鸬挛黜f；治療；3期臨床試驗（來源：美國約翰霍普金斯大學(xué)數(shù)據(jù)庫）新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）已經(jīng)導(dǎo)致全球超過528萬人患COVID-19，其中超過34萬人死亡；但在病毒面前，人類卻一直無有效藥物。瑞德西韋治療COVID-19的臨床試驗，一直就伴隨著各種猜測。對于各種問詢，我們的答復(fù)一直是：數(shù)據(jù)不會說謊。但是另外一個問題來了，掌握數(shù)據(jù)的人，是否會由于利益關(guān)系而解釋數(shù)據(jù)呢？尤其是之前美國過敏和傳染病研究所（NIAID）公布其瑞德西韋治療COVID-19的結(jié)果公布之后（精解），我們就對“美國的ACTT研究修改了主要結(jié)局指標(biāo)”提出質(zhì)疑。在常規(guī)情況下，一旦開始臨床試驗，主要結(jié)局指標(biāo)就不能修改。這是為了避免研究人員修改成有利的結(jié)局指標(biāo)從而得到陽性結(jié)果；罕見情況下確實有修改，則需要有充分的理由，并且獲得食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。加上研究者多次增加樣本量，而樣本量增加也是統(tǒng)計學(xué)由陰性變成陽性的關(guān)鍵之一。即樣本量越大，越容易出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。這也同意意味著，原本的樣本量是陰性（無效）結(jié)果，增加樣本量使之成為陽性（有效）結(jié)果。我們戲言“為了統(tǒng)計學(xué)差異，也是拼了。”盡管在疫情面前，會出現(xiàn)特例；但是科學(xué)研究必須較真和嚴(yán)謹(jǐn)。NIAID也有必要對這些質(zhì)疑給予正式答復(fù)。瑞德西韋治療COVID-19的研究為什么要修改主要結(jié)局指標(biāo)？剛剛在頂級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）雜志，NIAID正式發(fā)表了該研究，并特意對這些質(zhì)疑提出解釋和澄清。有趣的是，正式發(fā)表的論文中，原來設(shè)定的主要結(jié)局指標(biāo)由原來的刪除，變成了這次正式發(fā)布中的陽性結(jié)果。
這更加讓我們提出新的質(zhì)疑，NIAID有沒有在操縱試驗結(jié)果？為什么同樣一組數(shù)據(jù)，一個最關(guān)鍵的療效評價指標(biāo)，之前刪除，上次沒有提，這次就是陽性了？
我們一起來研讀這篇論文，也一起學(xué)習(xí)科研中的“乾坤大挪移”（如何做更有效的臨床試驗）。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表了翹首以待的美國過敏和傳染病研究所（NIAID）瑞德西韋治療COVID-19臨床研究ACCT-1試驗結(jié)果。結(jié)果顯示：瑞德西韋治療組患者病程明顯縮短，瑞德西韋治療組病情改善的比例高于安慰劑組；瑞德西韋治療組的病死率在數(shù)值上小于安慰劑，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。特別需要注意的是，“瑞德西韋治療組病情改善的比例高于安慰劑組”這個結(jié)果。病情改善的比例就是最開始設(shè)定的主要結(jié)局指標(biāo)，后來修改掉，上次沒有公布這個結(jié)果。（來源：clinicaltrials，NCT04280705；google translate完成在線翻譯）這篇文章詳細(xì)解析了之前NIAID的新聞報道（精解瑞德西韋），對之前公布的數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新整理和分析，并著重解釋了調(diào)整主要結(jié)局指標(biāo)的原因，和評價了中日友好醫(yī)院臨床試驗與ACCT-1的巨大差異。這項研究共入組1063名進(jìn)展期（中重度COVID-19，有肺炎表現(xiàn)）的COVID-19住院患者，是目前唯一一項瑞德西韋治療COVID-19的多中心、大樣本RCT試驗。該研究將1063名住院患者隨機(jī)分配進(jìn)入瑞德西韋組（第1天200 mg負(fù)荷劑量，然后每天100 mg，最多連續(xù)9天）；或安慰劑對照組。研究主要評價了患者的臨床恢復(fù)時間（出院時間），發(fā)現(xiàn)瑞德西韋治療組恢復(fù)時間比安慰劑組明顯縮短。從目前獲得的1059名隨機(jī)分組的患者的初步試驗數(shù)據(jù)（瑞德西韋組538人；安慰劑組521人），研究發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋治療患者的中位恢復(fù)時間為11天，相比之下安慰劑為15天（rate ratio for recovery, 1.32; P<0.001）（見圖1，表2）。
 服用瑞德西韋最大的益處是使需要吸氧的baseline ordinal score of 5（基線序數(shù)得分為5）的患者恢復(fù)時間顯著縮短。這一類病人是住院病人中最常見的（見表2）。4. 次要結(jié)局指標(biāo) - 病情嚴(yán)重程度評分改善的比例住院15天時，瑞德西韋治療組病情嚴(yán)重程度評分改善的比例明顯高于對照組（OR = 1.5, 95% CI 1.18-1.91, P = 0.001）（見表2）。這個指標(biāo)是原定的主要結(jié)局指標(biāo)。5. 次要結(jié)局指標(biāo) - 降低病死率應(yīng)用統(tǒng)計方法Kaplan-Meier估算，接受瑞德西韋后14天病死率為7.1%，安慰劑為11.9%（之前NIAID新聞報道為8%：11%），因此瑞德西韋可一定程度降低病死率，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義（95% CI 0.5-1.1）（見表2）。
本研究也進(jìn)一步做了亞組分析，我們最關(guān)心是亞裔，發(fā)現(xiàn)有134名亞裔患者入組，恢復(fù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（無效）（圖3）。
同時也有219例黑人入組，差異也是無統(tǒng)計學(xué)意義，似乎歐洲裔最受益于瑞德西韋治療。研究發(fā)現(xiàn)瑞德西韋組的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率為21.1%；安慰劑組為27%。差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
另外，該研究特別指出了ACCT-1研究和中日友好醫(yī)院研究的差異。中日友好醫(yī)院研究共有237名病人入組，因為試驗并沒有能夠完成入組，因此統(tǒng)計學(xué)顯著性受到了很大影響。9. 對修改主要結(jié)局指標(biāo)的解釋
在本文中，作者特意解釋了修改主要結(jié)局指標(biāo)的問。4月2日，作者修改了主要結(jié)局指標(biāo)，這是因為在3月22日，ACTT-1臨床試驗統(tǒng)計專家要求修改protocol和終點讀值，盡管那時候ACTT-1已經(jīng)有72名患者入組。作者特意強(qiáng)調(diào)，修正案是由試驗統(tǒng)計學(xué)家提出的，他們不知道如何分配治療方案。這提示對于新發(fā)疾病的臨床試驗，隨著人們的知識不斷積累，需要不斷對臨床試驗進(jìn)行修訂和重新分析。作者也指出，該研究原來設(shè)定觀察時間是第15天，是基于2月份COVID-19的自然病程；但后來發(fā)現(xiàn)COVID-19的病程更長，故后來調(diào)整設(shè)定為28天。同時，在機(jī)械通氣之前進(jìn)行抗病毒治療十分重要，因為一旦患者開始機(jī)械通氣，其病情復(fù)雜，很多患者病情無法逆轉(zhuǎn)。A，爆發(fā)性疫情或者緊急情況下，臨床試驗設(shè)計要有彈性因為之前沒有2期臨床試驗結(jié)果作為參照，所以不管是入組患者數(shù)、還是主要結(jié)局指標(biāo)，在課題設(shè)計時都有很大的盲目性。這時候，adaptive RCT研究就更合適。NIAID在瑞德西韋治療COVID-19就是如此設(shè)計，從而可以做成調(diào)整。針對治療藥物，因尚無有效的治療藥物作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，那么試驗用藥的對照就是安慰劑，也就是標(biāo)準(zhǔn)治療。所以標(biāo)準(zhǔn)治療中一定不能有與治療藥物沖突或混淆的方案。因為是臨床試驗，入組的盡可能的“標(biāo)準(zhǔn)病人”、采用的治療是“標(biāo)準(zhǔn)治療”；這方面需要嚴(yán)格。曹彬教授的研究中，被質(zhì)疑的一個問題之一就是入組患者治療太混亂，與瑞德西韋治療有沖突的治療方案也應(yīng)用在受試者。結(jié)果出現(xiàn)問題，都找不到原因。對于寬出，是指不要局限于既往設(shè)計，只要發(fā)現(xiàn)治療藥物對病情有改善，就應(yīng)該重視。因為沒有其他藥物可用。在曹彬教授的研究中，158重癥病人接受瑞德西韋治療；79名重癥患者接受安慰劑，結(jié)果療效無統(tǒng)計學(xué)差異；美國NIAID研究中，入組134名亞裔，亞組分析也顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且根據(jù)其RR值和95% CI分析，可能不是由于樣本量的問題。中美兩國結(jié)果一致：瑞德西韋治療亞裔COVID-19患者可能無效。但需要注意的是，目前的亞裔患者樣本量都很小，所以結(jié)論不可靠；把所有亞裔患者數(shù)據(jù)集中起來做meta分析，可能會有幫助。本研究發(fā)現(xiàn)，相較安慰劑，瑞德西韋可以顯著縮短進(jìn)展期COVID-19患者的病程，明顯提高患者恢復(fù)的比例，并一定程度降低病死率。亞組分析也提示，瑞德西韋治療亞裔COVID-19患者療效不肯定，需要更大樣本量驗證。
https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa2007764作者簡介： 王宇歌 MD, PhD，一直從事病毒新藥研發(fā)，Dr. Fauci（福奇教授）是其在NIH的實驗室主任。
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