【原】強(qiáng)推！五大熱門(mén)臨床試驗(yàn)在招募，靶向免疫任君選擇！

找藥寶典 2020-11-17

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前言

對(duì)于膽道腫瘤患者，手術(shù)和放化療仍是常用治療方案，但是可手術(shù)切除的患者有限。膽道腫瘤患者對(duì)化療的敏感性也不高，且易復(fù)發(fā)，所以亟需新的治療方案。最近膽道腫瘤里程碑的事件就是獲批了pemigaitnib二線治療FGFR2融合的膽管癌患者，但是該基因融合率不足10%。對(duì)于更多的膽管癌患者來(lái)說(shuō)，解決不了實(shí)質(zhì)性的問(wèn)題?；诖?，我們平臺(tái)積極對(duì)接五大免疫靶向臨床試驗(yàn)，希望可以幫助處于水深火熱中的患者。

一、K藥+化療一線治療膽道癌

2020年5月21日，默沙東登記啟動(dòng)帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期和/或不可切除的膽道癌的III期試驗(yàn)。

該項(xiàng)隨機(jī)、平行分組、雙盲、國(guó)際多中心試驗(yàn)，計(jì)劃招募788例晚期（轉(zhuǎn)移性）和/或不可切除的（局部晚期）膽道癌（肝內(nèi)或肝外膽管癌或膽囊癌）患者。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。試驗(yàn)分組如下：

此前，在日本四個(gè)癌癥中心進(jìn)行的多中心、開(kāi)放、非隨機(jī)的I期試驗(yàn)，旨在探索O藥單藥≥2線治療BTCs和O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTCs的療效。共納入60例無(wú)法切除或復(fù)發(fā)的膽道癌患者，評(píng)估了兩個(gè)隊(duì)列：

1. 對(duì)吉西他濱耐藥或不耐受的患者行O藥單藥治療（n=30）。

2. 既往未接受過(guò)化療的不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者行O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療（n=30）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O藥聯(lián)合化療一線治療膽管癌：中位OS為15.4個(gè)月，且PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）；

通過(guò)獨(dú)立中心評(píng)估的中位PFS為4.2個(gè)月，通過(guò)研究者評(píng)估的PFS為7.9個(gè)月；

通過(guò)獨(dú)立中心評(píng)估的ORR為37%，通過(guò)研究者評(píng)估的ORR為40%；DCR高達(dá)97% 。

O藥與K藥都屬于PD-1抗體，也都獲FDA批準(zhǔn)用于肝癌二線治療，基于O藥聯(lián)合化療一線治療膽道癌的結(jié)果，我們相信該項(xiàng)K藥聯(lián)合化療一線治療膽道癌的III期試驗(yàn)也會(huì)傳來(lái)好消息！

二、PD-L1單抗德瓦魯單抗+GC一線治療膽道癌

近期，一項(xiàng)在晚期膽道癌患者中進(jìn)行的全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究（TOPAZ-1）正在進(jìn)行患者招募。

該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)入組474名患者，研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS），主要目的是在晚期膽道癌患者中研究使用吉西他濱+順鉑治療時(shí)聯(lián)合Durvalumab或安慰劑一線治療晚期膽道癌的有效性和安全性。

該研究分組情況如下：

德瓦魯單抗在膽道腫瘤中的應(yīng)用主要是聯(lián)合tremelimumab治療晚期膽管癌，該組合（D+T）的療效不可小覷！在2020 ASCO會(huì)議的壁報(bào)討論中，也公布了該組合聯(lián)合GC（吉西他濱聯(lián)合順鉑）方案一線治療晚期膽管癌的研究結(jié)果，其mOS達(dá)20.7個(gè)月，明顯優(yōu)于目前的一線標(biāo)準(zhǔn)治療GC方案11.7個(gè)月，為患者爭(zhēng)取到將近兩倍的生存期！該試驗(yàn)中另一亞組接受的是德瓦魯單抗聯(lián)合GC方案（3C），結(jié)果表明，該組患者中位OS為18.1個(gè)月！

我們期待在這項(xiàng)Ⅲ期研究（TOPAZ-1）中，同樣使用德瓦魯單抗聯(lián)合GC方案的患者會(huì)有更加好的結(jié)果！

三、索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗二線治療膽道癌

這是一項(xiàng)開(kāi)放、單臂、多中心、II期臨床研究，研究對(duì)象為實(shí)體瘤患者，也招收膽道系統(tǒng)腫瘤患者（肝內(nèi)/肝外膽管癌以及膽囊癌）。HMPL-012就是索凡替尼。

該項(xiàng)研究國(guó)內(nèi)計(jì)劃入組80例實(shí)體瘤患者，研究的主要終點(diǎn)是安全性、耐受性和客觀反應(yīng)率（ORR）。研究為單臂試驗(yàn)，給藥方式如下：

此前，該方案Ⅰ期臨床研究（索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期實(shí)體瘤）的結(jié)果已經(jīng)公布。索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗在各個(gè)實(shí)體瘤中都具有顯著的抗腫瘤活性。在29例可評(píng)估的患者中，總體DCR為79.3%，ORR為34.5%。

與200mg、300mg相比，索凡替尼250mg劑量組患者的生存獲益更好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者）的獲益尤其顯著，此外還有1例EC（食管鱗癌）、1例CRC（結(jié)直腸癌）和1例MSCC（轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌）患者獲得PR。目前，30%（10/30）的患者仍在治療中。

相信該II期臨床研究能有的數(shù)據(jù)，期待國(guó)產(chǎn)靶向聯(lián)合免疫藥物在膽道癌領(lǐng)域的崛起！

四、TIL細(xì)胞免疫療法：ScTIL-v2

這是一款基于患者自身的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的療法，TIL在癌癥發(fā)生時(shí)會(huì)遷移到腫瘤處并且對(duì)腫瘤發(fā)起攻擊。大多數(shù)患者的腫瘤在接受TIL治療后有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí)，腫瘤病變直徑平均縮小38%。

目前，北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科正在開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于使用ScTIL-v2治療原發(fā)性膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究，經(jīng)篩選入組的患者可接受免費(fèi)的ScTIL-v2治療及臨床相關(guān)檢查。

五、Pemigatinib開(kāi)展國(guó)內(nèi)臨床，二線及以上治療膽管癌

這是一項(xiàng)在局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性膽管癌受試者中評(píng)價(jià)Pemigatinib的療效和安全性的II期、開(kāi)放性、單臂、多中心研究。

該項(xiàng)研究國(guó)內(nèi)計(jì)劃入組54名患者，研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）。該研究的主要目的是評(píng)價(jià)Pemigatinib治療既往經(jīng)過(guò)至少一線系統(tǒng)性治療失敗的、伴FGFR2重排的、手術(shù)不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效。

研究為單臂試驗(yàn)，給藥方式如下：

2020年4月18日，美國(guó)FDA正式宣布加速批準(zhǔn)FGFR2抑制劑pemigatinib上市，治療FGFR2基因融合或其它重排類(lèi)型的經(jīng)治晚期膽管癌患者，pemigatinib開(kāi)啟了膽管癌靶向治療的大門(mén)，成為首款膽管癌治療史上的靶向藥物，也意味著膽管癌唯化療的時(shí)代已經(jīng)終結(jié)！

在FGFR2基因融合/重排的患者中，ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8% ，PR率為32.7%，DCR為82%，中位DOR為7.5個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月。

目前，Pemigatinib已經(jīng)完成國(guó)內(nèi)患者的首例給藥，我們也期待該藥能夠早日在國(guó)內(nèi)上市！

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