重要里程碑！今日《自然》發(fā)布迄今最大規(guī)模人類遺傳變異體數(shù)據(jù)庫

板橋胡同37號 2020-05-28

展開全文

▎藥明康德內容團隊編輯

今日，頂尖學術期刊《自然》的最新一期如約上線，登上封面的主題是“基因組聚集數(shù)據(jù)庫（gnomAD）”。這份由多國研究者聯(lián)合發(fā)展起來的公開目錄，是迄今為止最大規(guī)模的人體遺傳變異體數(shù)據(jù)庫，匯集了超過14萬人的基因組測序或外顯子組測序數(shù)據(jù)。

在本期《自然》雜志上，一共發(fā)表了4篇相關論文。此外，在Nature Medicine、Nature Communications等子刊上也有同系列的論文。在今天的這篇文章中，學術經(jīng)緯團隊將和讀者朋友們一起來了解堪稱人類遺傳學研究里程碑的gnomAD數(shù)據(jù)庫。

▲點擊文末“閱讀原文/Read More”，即可訪問《自然》這一專題下的所有文章列表（圖片作者：Sigrid Knemeyer and Hang Yu Lin, SciStories LLC.）

基因測序技術的出現(xiàn)讓我們可以讀出一個人所有的遺傳信息——人類基因組。不過，相比測出基因序列，更大的挑戰(zhàn)是了解這些基因的生理功能。對于人類基因組中大多數(shù)基因的功能，我們依然知之甚少。

揭示基因功能的一種方法是觀察基因突變后的結果。這些基因變異體，常常會讓其編碼產生的蛋白質失活，因此被稱為功能喪失型（loss-of-function, LoF）變異體。但這類變異體在人群中較為罕見，這意味著，想要發(fā)現(xiàn)變異體，評估考察每一種變異體帶來的結果，就需要非常大的基因組樣本量。這也正是大規(guī)模數(shù)據(jù)庫的意義所在。

基因組聚集數(shù)據(jù)庫（gnomAD）項目，通過各種大型人群測序項目匯集數(shù)據(jù)，來鑒定各種功能喪失型變異體。

gnomAD項目之前，科學家們在2016年公開了外顯子組聚集聯(lián)盟（ExAC），收錄有6萬多個外顯子組數(shù)據(jù)，主要是基因組中與蛋白質合成直接相關的DNA片段（外顯子）。根據(jù)《自然》的一篇概述性文章的介紹，新的gnomAD不僅匯集了125748個全外顯子組序列，還包含了15708個全基因組測序數(shù)據(jù)，規(guī)模和范圍都有增加，因此可以系統(tǒng)性地記錄更多樣、更復雜的基因變異體，并了解蛋白質編碼序列以外的變異。

▲相比ExAC，gnomAD的規(guī)模和范圍更大，可以解讀的基因變異體也更豐富（圖片來源：參考資料[5]）

研究團隊從中總共篩選出了443769個預測的功能喪失型（predicted LoF, pLoF）變異體，預測這些變異體會影響其編碼蛋白的正常運作。研究人員進而對這些變異體進行了分類，從對生理機能幾乎沒影響到導致嚴重的健康問題，以便更好地發(fā)現(xiàn)造成常見遺傳病和罕見遺傳病的基因。

第二篇文章里，研究人員們側重于對一類特別的罕見基因變異體進行臨床解讀。為何有些基因理應無法容忍某些pLoF變異，但它們卻能夠攜帶這些變異，而看似幾乎沒有影響？研究人員們指出，有些基因在轉錄表達時，由于RNA剪接方式的差異，同一個基因會形成不同的轉錄本亞型（isoform），而某些外顯子的表達水平會非常有限。如果一個人的體內的關鍵基因里帶有某個pLoF變異，這個變異更有可能出現(xiàn)在某個表達受限的外顯子中，因此將影響最小化。

但另一些轉錄本亞型會導致特定疾病的出現(xiàn)。譬如，一種編碼鈣通道的基因突變，會導致一種叫Timothy綜合征的罕見病。突變基因的不同轉錄本亞型表達在不同組織里，因而患者出現(xiàn)多系統(tǒng)障礙。

為此，研究人員開發(fā)了一種新的指標來量化基因變異體的轉錄表達，由此建立的數(shù)據(jù)集，可以有助于罕見病的遺傳診斷、分析多系統(tǒng)疾病中的罕見變異體負擔。

同系列的第三篇論文探討了如何利用人類功能喪失型變異體數(shù)據(jù)庫識別候選藥物靶點。研究人員報告了幾個關鍵發(fā)現(xiàn)：首先，那些不能容忍有功能喪失型變異體的基因（也就是必需基因），依然可以作為可行的成功靶點。去設計抑制劑的開發(fā)。具體來看，當發(fā)現(xiàn)某些個體在特定基因上攜帶了兩個pLoF變異體時，這個基因可能會是一個好的藥物靶點。；其次，大部分基因中功能喪失型變異體十分罕見，研究人表明在推斷這類變異體時會有很多誤判，因此要收集到確切證據(jù)，需要比gnomAD樣本量大1000倍的隊列來進行驗證；第三，我們雖然可以對變異體進行自動的標注，但為了去除人為引入的誤差，我們依舊需要人工對其進行檢查。

《自然》同時發(fā)表的第四篇論文中，研究人員們分析了gnomAD數(shù)據(jù)庫中的近1.5萬個全基因組測序數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了一個結構變異資源庫。

結構變異（SV）指的是染色體上有大片段DNA發(fā)生了重新排列，有缺失、重復、插入、易位甚至是顛倒方向等多種類型。這類變異是很多遺傳病和癌癥的重要誘因。研究人員指出，這個包含43.3萬種SV的豐富資源庫，“在人群遺傳學，疾病關聯(lián)研究和診斷篩查中具有廣泛的用途”。

《自然》同期的一篇評論文章指出，這一大規(guī)模的基因組測序和分析工作產生了迄今為止最全面的數(shù)據(jù)和工具來了解人類的遺傳變異。gnomeAD已經(jīng)將這些數(shù)據(jù)和工具公開。這份寶貴的遺傳資源，將改變我們解讀個體基因組的方式，為我們理解人類的生物學特征和疾病，評估罕見和常見遺傳病，提供重要信息。

題圖來源：Pixabay