AHELP研究是由秦叔逵教授牽頭組織、全國(guó)31家腫瘤中心聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)阿帕替尼二線(xiàn)或以上治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期注冊(cè)臨床研究。共納入了393例既往接受過(guò)至少一線(xiàn)系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1隨機(jī)分別入組阿帕替尼試驗(yàn)組（750mg，1/日）和安慰劑對(duì)照組（模擬片，1/日）。既往的系統(tǒng)治療包括靶向治療和/或系統(tǒng)化療，要求符合統(tǒng)一的入排標(biāo)準(zhǔn)，包括Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)為A或B（≤7分），BCLC分期B或C，ECOG PS評(píng)分0-1，至少一個(gè)可測(cè)量病灶（基于RECIST 1.1）。

李秋教授介紹道，患者的基線(xiàn)特征有以下3點(diǎn)：① 入組的患者年齡較輕，阿帕替尼組中位年齡51.4歲，安慰劑組中位年齡50.3歲；② 患者的病情更晚，80%以上的患者都存在肝外轉(zhuǎn)移和血管浸潤(rùn)，90%左右的患者的分期是巴塞羅那分期（BCLC）C期；③ 患者的病情更為復(fù)雜，乙肝病毒（HBV）陽(yáng)性患者比例高達(dá)80%以上，AFP水平≥400 mg/L的患者超過(guò)50%，22.6%的患者接受過(guò)二、三線(xiàn)治療。以上特征真實(shí)地反映了中國(guó)肝癌患者的特點(diǎn)。

圖1：AHELP研究患者基線(xiàn)特征與既往治療情況

盡管研究入組的患者基線(xiàn)更差，但激動(dòng)人心的是，AHELP研究卻取得了相較于RESORCE等其他二線(xiàn)治療晚期HCC的研究毫不遜色的陽(yáng)性結(jié)果。AHELP研究的主要觀(guān)察終點(diǎn)是總生存期（OS），阿帕替尼組中位OS達(dá)到8.7個(gè)月，對(duì)比安慰劑組的6.8個(gè)月顯著延長(zhǎng)（圖2）。阿帕替尼組的6個(gè)月OS率和12個(gè)月OS率分別為70%和36.8%，顯著高于對(duì)照組的56.1%和28.9%。

圖2：AHELP研究阿帕替尼組與安慰劑組的總生存時(shí)間

在次要終點(diǎn)方面，阿帕替尼組也顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.5個(gè)月，高于安慰劑組的1.9個(gè)月（圖3）。阿帕替尼組和安慰劑組的客觀(guān)緩解率（ORR）分別是10.7%和1.5%，疾病控制率（DCR）分別是61.3%和28.8%，均具有顯著性差異。

安全性方面，阿帕替尼的安全性可控，治療相關(guān)不良事件與以往的臨床研究一致，并且同其他VEGFR-TKI藥物類(lèi)似，未觀(guān)察到新的不良事件。

圖3：AHELP研究阿帕替尼組與安慰劑組的無(wú)進(jìn)展生存期

另一項(xiàng)瑞戈非尼二線(xiàn)治療晚期肝癌的RESORCE研究中，入組的患者是對(duì)索拉非尼耐受并出現(xiàn)進(jìn)展的患者，HBV陽(yáng)性患者僅占38%；體力狀況更好，ECOG PS評(píng)分0分患者占65%，相比之下AHELP研究中ECOG PS評(píng)分1分患者高達(dá)75.1%，基線(xiàn)更差（圖4）。

圖4：相較于標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療方案，AHELP研究入組基線(xiàn)特征更貼近中國(guó)肝癌臨床實(shí)踐

但盡管入組患者基線(xiàn)情況不如RESORCE研究，AHELP研究結(jié)果卻不遜于前者。短期療效上看，阿帕替尼與瑞戈非尼的mPFS分別為4.5個(gè)月和3.4個(gè)月，ORR分別為10.7%和7%。而如果將AHLEP研究與RESORCE研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，在基線(xiàn)特征相似的情況下，瑞戈非尼中國(guó)亞組ORR為4%，mPFS為2.8個(gè)月；AHELP研究的ORR和mPFS分別為10.7%和4.6個(gè)月，再次提示阿帕替尼二線(xiàn)治療晚期HCC可能具備一定的優(yōu)勢(shì)。

此外，在長(zhǎng)期療效指標(biāo)來(lái)看，AHELP研究中阿帕替尼組的主要終點(diǎn)mOS達(dá)8.7個(gè)月，相比安慰劑組有顯著的生存獲益。RESORCE研究中國(guó)亞組分析則顯示，瑞戈非尼組和安慰劑組的mOS分別為7.9個(gè)月和4.9個(gè)月（HR=0.65，P=0.023）。此外，AHELP研究敏感性分析評(píng)估了后續(xù)抗腫瘤治療對(duì)兩組患者OS的影響，結(jié)果顯示，當(dāng)在后續(xù)抗腫瘤治療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行審查，阿帕替尼和安慰劑組的mOS分別為9.2個(gè)月和6.3個(gè)月（HR= 0.606,P=0.0010）。

（備注：AHELP研究與RESORCE研究非頭對(duì)頭對(duì)比）

綜上所述，阿帕替尼以中國(guó)原研、中國(guó)原創(chuàng)的硬核實(shí)力取得了不遜于國(guó)際大型臨床研究、國(guó)外原研產(chǎn)品的療效，這對(duì)于在原創(chuàng)探索之路上不斷攀登的中國(guó)學(xué)者也是一個(gè)極大的回敬和鼓勵(lì)。

AHELP研究啟動(dòng)之時(shí)，肝癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線(xiàn)治療方案，很多患者面臨無(wú)藥可治的處境。在這一背景下，秦叔逵教授帶領(lǐng)中國(guó)學(xué)者開(kāi)展阿帕替尼二線(xiàn)或以上治療晚期HCC的全國(guó)多中心III期臨床試驗(yàn)，具有重要的臨床意義。

“四川大學(xué)華西醫(yī)院共入組了30多例患者，一位中年的男性患者給我留下了深刻的印象，此例患者在索拉非尼治療進(jìn)展后出現(xiàn)了廣泛的肺轉(zhuǎn)移，但幸運(yùn)的是患者經(jīng)過(guò)重重篩選被納入到AHELP研究之中?！?李秋教授分享道，“此例患者入組后，我們積極地對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行處理，鼓勵(lì)他接受后續(xù)治療，終于在患者和醫(yī)生的共同努力下，達(dá)到了比較滿(mǎn)意的效果，患者生存時(shí)間接近兩年?！?/span>

整個(gè)研究過(guò)程中，主要研究者秦叔逵教授帶領(lǐng)多個(gè)中心的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了緊密的合作，李秋教授表示從中獲益良多。未來(lái)，非常希望有更多的機(jī)會(huì)共同開(kāi)展更多造?；颊叩呐R床研究，并且在國(guó)際舞臺(tái)上展示我們中國(guó)的好聲音。

李秋教授還表示，阿帕替尼二線(xiàn)或以上治療晚期肝癌臨床研究的成功，除了其本身的科學(xué)意義之外，對(duì)于中國(guó)肝癌的臨床醫(yī)生和患者而言，具有更加明確的臨床意義，對(duì)中國(guó)肝癌領(lǐng)域的發(fā)展更是意義深遠(yuǎn)。這一研究成果令中國(guó)的肝癌患者在瑞戈非尼之后有了更多的選擇，同時(shí)更能夠代表中國(guó)肝癌患者的基線(xiàn)特征。期待阿帕替尼能夠早日獲批晚期肝癌二線(xiàn)治療的適應(yīng)證，令研究者們能夠在更廣泛的人群中探索阿帕替尼在肝癌治療中的有效性和安全性。

未來(lái)，相信阿帕替尼聯(lián)合免疫治療在肝癌治療領(lǐng)域?qū)?huì)有更多的嘗試?，F(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線(xiàn)治療晚期HCC的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，或許會(huì)給我們帶來(lái)更多的希望和啟發(fā)。

最后值得指出的是，阿帕替尼作為新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，是一個(gè)廣譜抗腫瘤靶向藥物，前期已經(jīng)在胃癌治療中獲得了良好的療效并獲批用于既往至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌，相信未來(lái)在肝癌和胃癌以外的其他腫瘤治療中，也可以開(kāi)展更為積極的探索和嘗試，造福更多的患者。