每個藥物的背后可能都有一段耐人尋味故事，塞瑞替尼也不例外，我們一起來看看它背后的傳奇與精彩！

大約3%~7%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。自首個ALK抑制劑克唑替尼上市以來，ALK陽性NSCLC的治療效果明顯改善，患者的生存期顯著延長。令人遺憾的是，克唑替尼治療常在1年內發(fā)生耐藥[1]。

為了解決克唑替尼耐藥問題，二代ALK抑制劑應用而生。塞瑞替尼是一種高效、高選擇性二代ALK抑制劑，其對ALK的抑制能力約為克唑替尼的20倍，能克服克唑替尼耐藥突變。

更為重要、有趣的是，塞瑞替尼從首次上市的750 mg空腹劑量，到調整為450 mg隨餐服用劑量，再到我國上市、納入國家醫(yī)保，期間發(fā)生了許多傳奇和精彩的故事。

塞瑞替尼“前世”：750 mg空腹劑量的傳奇故事

■僅完成Ⅰ期臨床試驗即獲批上市

新藥上市臨床試驗包括：Ⅰ期（初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗）、Ⅱ期（治療作用初步評價階段）、Ⅲ期（治療作用確證階段）和Ⅳ期（新藥上市后，由申請人自主進行的應用研究階段）。一般情況下，新藥上市前需完成Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗。

塞瑞替尼的上市則頗具傳奇色彩，僅基于Ⅰ期臨床試驗ASCEND-1展現(xiàn)的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間（DOR，表1和圖1），即在2014年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準。當時獲準的給藥劑量和方式為：塞瑞替尼750 mg/d空腹服用[2]。 值得注意的是，在ASCEND-1中即發(fā)現(xiàn)，塞瑞替尼在亞洲人群中的療效更為出色，這與塞瑞替尼在亞洲人群中血藥濃度更高有關。塞瑞替尼在亞洲人群眾的穩(wěn)態(tài)血藥濃度約比非亞裔人群高10%[3]。 表1 曾接受克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者的總緩解率和緩解持續(xù)時間[2]

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圖1 接受塞瑞替尼400~750 mg/d治療后患者腫瘤較基線的改變情況

■ASCEND系列研究：唯一挑戰(zhàn)有癥狀進展期腦轉移的藥物研究顯示[4]，ALK+NSCLC有癥狀進展期腦轉移與無癥狀穩(wěn)定期腦轉移相比，治療難度更大（疾病控制率：40% vs 80%）、生存預后更差（中位生存期：4個月 vs 7.5個月）?？梢?，針對有癥狀進展期腦轉移的治療極具挑戰(zhàn)性。遺憾的是，大部分臨床研究都排除了這個類型的患者。

ASCEND系列研究系統(tǒng)性地探究了塞瑞替尼一線及后線治療ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性，同時率先挑戰(zhàn)了有癥狀進展期腦轉移亞組的治療。由此，塞瑞替尼也進行了唯一一個挑戰(zhàn)治療有癥狀進展期腦轉移ALK陽性NSCLC的研究——ASCEND-7（表2）。

表2 ASCEND系列研究入組人群的基線特征情況

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Ⅲ期ASCEND-4——獨特的一線研究設計：在ASCEND-4研究中納入了30%有腦轉移的患者，這其中，有60%為有癥狀進展期腦轉移人群。即使如此，塞瑞替尼的顱內總緩解率（OIRR）仍達到達72.7%，DOR達到16.6個月[5]。

更為欣喜的是，ASCEND-4更新數(shù)據(jù)顯示，塞瑞替尼在亞洲人群中療效更出色——BIRC評估的中位無進展生存期（PFS）達26.3個月，而化療組僅為10.6個月[6]。

塞瑞替尼“今生”：450 mg隨餐服用涅槃重生

塞瑞替尼750 mg/d空腹服用的療效雖然確鑿，但仍受到治療依從性較差帶來的巨大影響。是否有更好的給藥方式？ASCEND-8研究的結果很好地回答了這個問題。

■ASCEND-8研究：塞瑞替尼新療效的“破局者”

ASCEND-8研究是一項隨機、開放標簽、多中心的臨床試驗，納入306名ALK陽性晚期NSCLC患者，隨機分為450 mg隨餐組、600 mg隨餐組和750 mg空腹組，評估塞瑞替尼的療效和安全性。 結果顯示，450 mg隨餐組與750 mg空腹組相比，PK參數(shù)AUC0–24h和Cmax 一致（圖2），即兩種不同的給藥方式能夠有相同的穩(wěn)態(tài)血藥濃度[7]。

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圖2 穩(wěn)態(tài)藥代動力學結果

此外，ASCEND-8的結果也顯示，在解決了治療依從性的問題后，塞瑞替尼450 mg隨餐給藥的療效達到了新的高度。其ORR達78%（圖3）；中位PFS隨訪25個月仍未達到，遠超過750 mg空腹劑量下的12.2個月中位PFS（圖4）[8]。

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圖3：ASCEND-8研究BIRC評估的ORR結果

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圖4：ASCEND-8研究無事件生存率結果

安全性分析顯示，450 mg隨餐組的中位相對劑量強度最高（100％ vs 78.5％ vs 83.7％）、至少1劑藥物減量的患者比例最低（24.1％ vs 65.1％ vs 60.9％）、胃腸道不良事件發(fā)生率最低（75.9％ vs 82.6％ vs 91.8％）。

可見，塞瑞替尼450 mg隨餐服用與750 mg空腹服用的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相同，不良反應更少。同時，塞瑞替尼450 mg隨餐服用的療效得到了大幅度提升，真正做到了“減量、增效、更安全”。

■真實世界研究進一步佐證塞瑞替尼療450 mg隨餐服用的優(yōu)勢在中國人群中，一項塞瑞替尼的真實世界研究[9]，納入四川省8家醫(yī)療機構51例于2018年10月至2019年3月接受塞瑞替尼450 mg隨餐服用治療的ALK或ROS1陽性晚期NSCLC患者，回顧性分析塞瑞替尼450 mg隨餐口服治療的安全性及近期療效。

結果顯示，該研究中塞瑞替尼450 mg隨餐治療不良事件（AE）多為1/2級，未出現(xiàn)致命事件或因AE停藥，僅有2例患者進行了劑量下調，明顯好于ASCEND-8研究（表3）。

表3 中國真實世界研究（RWS）與ASCEND-8研究不良事件情況

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此外，該研究較ASCEND-8研究塞瑞替尼450 mg隨餐治療組相比，所有級別胃腸道不良事件顯著減少，嘔吐和惡心發(fā)生率減半（圖5）。

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圖5 ASCEND-8研究塞瑞替尼750 mg空腹、450 mg隨餐治療與真實世界研究塞瑞替尼450 mg隨餐治療的腹瀉、嘔吐、惡心發(fā)生率（%）

真實世界研究往往更能反映臨床中的實際情況，該項中國真實世界研究進一步佐證減量隨餐給藥方案的可行性和有效性，無疑增加了患者的信心和希望。

■塞瑞替尼納從在國內上市到納入醫(yī)保，時間僅半年不到

2018年5月31日，塞瑞替尼在我國獲批上市，用于接受克唑替尼治療后進展或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者，獲批劑量為450 mg隨餐服用。

同年10月10日，國家醫(yī)療保障局印發(fā)《關于將17種抗癌藥納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》宣布，經談判，17種抗癌藥品納入國家醫(yī)保目錄，其中包括塞瑞替尼[10]。

在我國，塞瑞替尼上市伊始即為450 mg隨餐服用方式，并且短時間內已納入國家醫(yī)保。同時還保留了慈善贈藥項目，為我國ALK陽性NASCL患者帶來更多獲益。

喜訊

2020年5月28日，塞瑞替尼獲批了新的適應證：塞瑞替尼450mg隨餐用于治療局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一線治療，給ALK+NSCLC患者帶來了新的希望。

結語

從塞瑞替尼上市，到臨床研究證實調整劑量“減量、增效、更安全”，再到真實世界研究佐證劑量調整后新給藥方案的可行性及有效性，這些歷程多姿多彩，用最嚴謹?shù)呐R床研究書寫了塞瑞替尼別樣的“前世今生”。

專家簡介

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董曉榮教授

華中科技大學協(xié)和醫(yī)院

三級教授、主任醫(yī)師、博士生導師

華中科技大學協(xié)和醫(yī)院腫瘤學教研室副主任

華中科技大學協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任

中國臨床腫瘤學會理事

中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學會免疫專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學會青年專家委員會常委

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會委員

湖北省抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會主任委員

參考文獻

[1]Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.

[3]Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.

[4]Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2[J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.

[5] Sánchez de Cos J, Sojo González MA, Montero MV, et al.Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors[J].Lung Cancer. 2009 Jan;63(1):140-5.

[6] Daniel Tan et al. 2019 ESMO,1473P.

[7]Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.

[8]Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study[J]. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265.

[9] WCLC 2018. Abstract 1881.