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雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型。ER+乳腺癌的治療中非常重要的一部分就是內(nèi)分泌治療，盡管內(nèi)分泌療法已大大降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率，但原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥仍然是主要挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的內(nèi)分泌抗性機(jī)制，包括體細(xì)胞改變，表觀遺傳學(xué)改變和腫瘤微環(huán)境的改變等。 雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌絕大多數(shù)最初依賴于類(lèi)固醇激素——雌激素對(duì)ER的激活。雌激素誘導(dǎo)的ERα和ERβ核受體的激活通過(guò)基因的轉(zhuǎn)錄（基因組調(diào)控）和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的激活（非基因組調(diào)控）促進(jìn)正常和癌變的乳腺組織的增殖和存活（圖1A）。由于乳腺癌的發(fā)生對(duì)雌激素-ER軸的強(qiáng)烈依賴性，幾十年來(lái)，雌激素抑制和ER拮抗劑一直是ER+乳腺癌治療的主要手段。選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERM），選擇性ER下調(diào)劑（SERD）和芳香化酶抑制劑（AI）已獲批準(zhǔn)用于輔助治療ER+乳腺癌的患者。AIs（例如阿那曲唑）通過(guò)阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化來(lái)消耗絕經(jīng)后患者體內(nèi)的雌激素水平（圖1B）。SERMs（例如他莫昔芬）與雌激素競(jìng)爭(zhēng)與ER的結(jié)合，具有混合的激動(dòng)劑/拮抗劑能力，主要用于絕經(jīng)前患者（圖1C）。據(jù)認(rèn)為，SERD（例如氟維司群）主要通過(guò)誘導(dǎo)ER蛋白降解或阻斷ER轉(zhuǎn)錄活性起作用。內(nèi)分泌耐藥不可避免地發(fā)生在ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）中，有一小部分是因?yàn)镋R表達(dá)的喪失，也有部分是因?yàn)椴灰蕾嚺潴w的ER激活引起的，在這篇文章中，我們將探討內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制和克服耐藥的治療策略。對(duì)ER+乳腺癌進(jìn)行的大規(guī)模DNA測(cè)序闡明了內(nèi)分泌治療反應(yīng)差（原發(fā)性耐藥）或長(zhǎng)期治療后獲得性（獲得性耐藥）與體細(xì)胞變化存在關(guān)聯(lián)。在某些情況下，體細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)改變（如：HER2，NF1，F(xiàn)GFR，ESR1）與耐藥性有因果關(guān)系。ESR1是編碼ERα的基因，ESR1突變是ER+MBC中耐藥性的常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)因素，通常是在用AI或他莫昔芬長(zhǎng)期治療后獲得的。SERD類(lèi)藥物、CDK抑制劑的使用可以逆轉(zhuǎn)這種情況，提示了具有ESR1突變的這些腫瘤潛在治療策略。蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）是一種異雙功能小分子，有降解野生型和突變型ER的潛力，也可能帶來(lái)治療獲益（圖1E）。眾所周知，HER2擴(kuò)增會(huì)降低對(duì)抗雌激素藥的敏感性，因此，目前對(duì)ER+/HER2+腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)是抗雌激素藥物和HER2抑制劑的組合。研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)內(nèi)分泌耐藥的MBC存在EGFR擴(kuò)增，EGFR的異位表達(dá)增加SERD的耐藥性，可以通過(guò)將SERD與EGFR或ERK抑制劑聯(lián)合來(lái)逆轉(zhuǎn)。PI3K通路的組成部分（包括PIK3CA，PTEN和AKT1）在ER+乳腺癌中經(jīng)常發(fā)生突變，在臨床前模型中，PI3K通路的異常激活導(dǎo)致對(duì)抗雌激素治療的獲得性耐藥。作用于PI3K通路的靶向藥物（包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑等）和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用在內(nèi)分泌治療進(jìn)展的ER+MBC也取得了初步療效。研究表明MAPK通路成分、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、DNA損傷修復(fù)基因改變等，都與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)，逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制也在不斷探索中。表觀遺傳修飾會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)的可及性：（1）通過(guò)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，組蛋白去乙?；负徒M蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶對(duì)染色質(zhì)結(jié)合的組蛋白進(jìn)行翻譯后修飾，（2）通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶通過(guò)DNA甲基化修飾，調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄程序，影響ER共激活因子或共抑制因子的表達(dá)，或激活平行信號(hào)通路，從而獨(dú)立于雌激素或ER促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程或存活。編碼控制表觀遺傳調(diào)控的酶的基因中的結(jié)構(gòu)變異和錯(cuò)義突變經(jīng)常與乳腺癌的發(fā)病機(jī)理和對(duì)內(nèi)分泌療法的耐藥性有關(guān)。組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）已成為腫瘤靶向治療的研究新熱點(diǎn)。ER+乳腺癌已被證明可以通過(guò)替代代謝過(guò)程比如說(shuō)糖酵解、氧化磷酸化等代謝途徑來(lái)逃避內(nèi)分泌治療。例如，ESR1配體結(jié)合域突變的侵襲性歸因于雌激素非依賴性的代謝重新連接，導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥，針對(duì)代謝途徑的藥物也是未來(lái)的發(fā)展方向之一。腫瘤微環(huán)境的幾個(gè)組成部分，包括缺氧，癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），外泌體以及炎癥和免疫細(xì)胞，都與內(nèi)分泌耐藥有關(guān)。缺氧的基因特征與ER+乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)有關(guān)，以低氧誘導(dǎo)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SNAT2為靶點(diǎn)可能會(huì)使低氧乳腺癌細(xì)胞對(duì)抗雌激素藥物敏感。癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAF）通過(guò)ECM重塑以及分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖以及免疫細(xì)胞的存活和調(diào)節(jié)，ECM成分也可能影響抗雌激素治療的敏感性。最近的研究表明炎癥細(xì)胞因子和免疫反應(yīng)與內(nèi)分泌耐藥有關(guān)，免疫檢查點(diǎn)抑制對(duì)于一些內(nèi)分泌治療不敏感的Luminal型腫瘤可能可以逆轉(zhuǎn)耐藥。盡管大多數(shù)早期ER+乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療高度敏感，但大量的的內(nèi)分泌耐藥機(jī)制給治愈臨床轉(zhuǎn)移性ER+乳腺癌構(gòu)成了障礙。提高ER+乳腺癌治愈率的潛在策略包括：（1）采用最有效的早期方案/聯(lián)合方案以最大程度地根除腫瘤（即內(nèi)分泌療法+CDK4/6i，PI3K抑制劑等用于早期腫瘤）；（2）在明顯的臨床進(jìn)展之前追蹤ctDNA以檢測(cè)獲得的耐藥性，并靶向檢測(cè)到的基因組改變；（3）靶向治療休眠的ER+乳腺癌細(xì)胞以消除復(fù)發(fā)。Hanker,A.B.etal.OvercomingEndocrineResistanceinBreastCancer[J].CancerCell37,496–513(2020)僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考 審批編號(hào)：CN-56541 過(guò)期日期：2021-6-11
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