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胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，胰腺癌有多種亞型，其中90%為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）。

近年來，胰腺癌發(fā)病率和死亡率明顯上升，5年生存率不足1%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)死亡率較高，而治愈率很低，因此也被稱為“癌中之王”，胰腺癌能夠抵抗常規(guī)療法，包括使用單一使用PD-1或PD-L1抑制劑的腫瘤免疫療法。

抗CD40抗體和PD-1/PD-L1抑制劑的組合療法，在包括胰腺導(dǎo)管腺癌在內(nèi)的晚期癌癥患者中具有臨床前景，但驅(qū)動(dòng)這種組合治療效果的潛在機(jī)制尚不清楚。

日前，在美國癌癥研究學(xué)會（AACR）年會上，幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)提出了旨在中斷胰腺癌生存途徑的新治療策略。

來自明尼蘇達(dá)大學(xué)的一個(gè)研究小組正在研究同時(shí)阻斷PD-L1和CD40的組合療法。

在胰腺癌小鼠模型中，阻斷PD-L1或CD40都可以產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用，延長生存期，但最終小鼠模型100%會胰腺癌復(fù)發(fā)。檢測結(jié)果表明，小鼠模型出現(xiàn)了MHC I類蛋白和Tap1基因表達(dá)缺陷的腫瘤逃逸變體。

研究人員嘗試同時(shí)阻斷CD40和PD-L1后，60%的胰腺癌小鼠模型被治愈了。

研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)研究了接受聯(lián)合治療的小鼠模型腫瘤中的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)組合療法能夠促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的積累，從而清除胰腺癌細(xì)胞，腫瘤特異性T細(xì)胞的積累對于防止癌癥復(fù)發(fā)至關(guān)重要。

PD-1/PD-1L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑大家都已經(jīng)很熟悉了，通過靶向PD-1/PD-L1的腫瘤免疫療法取得了許多輝煌成果，國內(nèi)外已有多款藥物上市，其中默沙東研發(fā)的PD-1抑制劑Keytruda在2019年銷售額高達(dá)111億美元，高居十大暢銷藥第三位。

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此外，針對CD40、CD27、OX40、GITR、ICOS等共刺激性檢查點(diǎn)的激動(dòng)性抗體藥物研發(fā)也開始呈井噴式上漲。許多研究表明，抗CD40抗體可以有效摧毀癌細(xì)胞且不讓健康細(xì)胞受到傷害，因此CD40成為抗體藥物研發(fā)熱門靶點(diǎn)。

明尼蘇達(dá)大學(xué)的這項(xiàng)研究擴(kuò)展了我們的認(rèn)知，表明抗CD40抗體+PD-L1阻斷通過促進(jìn)常規(guī)1型樹突狀細(xì)胞（cCD1s）來發(fā)揮協(xié)同作用，抑制癌細(xì)胞。

而TYME公司，則采取另一種策略來防止腫瘤免疫逃逸。TYME公司開發(fā)的藥物SM-88通過改變蛋白質(zhì)合成，增加氧化應(yīng)激并改變癌細(xì)胞代謝，從而阻礙癌細(xì)胞的生存能力。

在美國癌癥研究學(xué)會（AACR）年會上，TYME公司公布了其在胰腺癌小鼠模型上的治療效果。

試驗(yàn)結(jié)果表明，SM-88通過增加氧化應(yīng)激并改變自噬等重要過程，直接殺死癌細(xì)胞。此外，SM-88似乎會引起免疫調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生更具毒性的環(huán)境并誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

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TYME已開始2/3期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將SM-88與西羅莫司、苯妥英鈉和甲氧沙林聯(lián)用，用于治療難治性轉(zhuǎn)移性胰腺癌。

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