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結核病(TB)是全球第一大感染性致死疾病[1]，嚴重危害成人和兒童健康，高患病率和病死率使得兒童TB成為WHO關注的焦點[2]。中國TB患者人數(shù)居世界第2位，兒童TB的防控形勢也十分嚴峻[1]。兒童由于免疫力較弱，感染結核分枝桿菌后易迅速發(fā)展為活動性TB，且結核性腦膜炎和血行播散型肺結核的發(fā)病率較高[3]。藥物化療是治療兒童TB的重要手段，一線藥物為異煙肼(INH)、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，但治療中出現(xiàn)肝損傷等藥物不良反應使得治療被迫中斷，進而影響病情控制效果[1,4]。其中，INH為引起肝損傷的主要藥物[4]。研究者認為INH的代謝產(chǎn)物、氧化應激反應失衡及免疫反應紊亂是INH致肝損傷產(chǎn)生的重要原因，而年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)、肝臟基礎疾病等因素可以影響肝損傷的發(fā)生[4]。近年來，隨著分子流行病學及遺傳學的發(fā)展，INH代謝酶、氧化應激反應及免疫反應相關基因多態(tài)性與INH致肝損傷的相關性也越來越受到關注。開展INH致肝損傷的易感基因研究，為深入了解INH致肝損傷的機制及減少成人和兒童的INH致肝損傷產(chǎn)生提供新線索。 1 INH致肝損傷的臨床特點 已報道抗結核治療導致兒童肝損傷發(fā)病率差異較大，研究者指出在目前世界衛(wèi)生組織(WHO)指南提出的兒童一線抗結核治療的推薦劑量下，兒童肝損傷的發(fā)生率為2.7%～27.0%[5,6]。兒童肝損傷的主要臨床表現(xiàn)為乏力、納差、惡心、嘔吐及右季肋區(qū)不適，多發(fā)生于用藥2個月內(nèi)[6]。輕度肝損傷在多數(shù)情況下是無癥狀，只有通過檢測肝功能指標——丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)才能明確，而重度肝損傷有顯著ALT升高及臨床表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)肝衰竭[6] 。 2 INH的代謝與INH致肝損傷的發(fā)病機制 目前，INH及其代謝產(chǎn)物引發(fā)氧化應激失衡、線粒體功能障礙及免疫反應紊亂被認為是導致肝損傷的主要途徑，而INH的毒性代謝產(chǎn)物是其中的關鍵因素[4]。INH的代謝依賴于酶的作用，關鍵代謝酶包括N－乙酰轉(zhuǎn)移酶2(NAT2)、酰胺酶、細胞色素酶(P450)及谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶(GSTs)[7]。INH代謝的主要途徑包括(1)通過NAT2乙?；梢阴．悷熾?AcINH)；(2)通過酰胺酶水解生成異煙酸(INA)和肼(Hz)。AcINH也可水解成INA和乙酰肼(AcHz)(圖1)。此外，Hz可乙酰化為AcHz和二乙酰肼(DiAcHz)。AcHz被P450(特別是P450家族2亞家族E成員1，CYP2E1)進一步氧化為活性代謝產(chǎn)物，而這些代謝產(chǎn)物最終由GSTs分解，并排出體外[7]。INH及其代謝產(chǎn)物(Hz和活性代謝產(chǎn)物)具有肝毒性，可引起肝損傷。 注：NAT2：N－乙酰轉(zhuǎn)移酶2；CYP2E1：細胞色素P450家族2亞家族E成員1；GSTs：谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶 NAT2：N－acetyltransferase 2；CYP2E1：cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1；GSTs：glutathione S－transferase 免疫反應紊亂也是造成INH致肝損傷的重要機制，固有免疫應答和適應性免疫應答都參與其中。固有免疫應答中，Kupffer細胞和自然殺傷(NK)細胞等免疫細胞，釋放腫瘤壞死因子α (TNF－α)和白細胞介素(IL)－1β等促炎因子及IL－10和IL－6等抗炎因子。促炎因子和抗炎因子的平衡對于肝損傷的發(fā)展具有重要意義。適應性免疫應答中，T淋巴細胞和B淋巴細胞反應在不同肝損傷情況下并不相同。研究者在輕度ALT升高的INH致肝損傷患者中發(fā)現(xiàn)，Th17細胞升高及IL－10＋T淋巴細胞升高，提示Th17介導的免疫應答參與肝損傷的發(fā)生，而IL－10＋T淋巴細胞發(fā)揮了免疫抑制作用，避免損傷加重[8]。同時，在INH治療致肝衰竭的患者中，發(fā)現(xiàn)了INH和P450的抗體[9]，可引起重度肝損傷。 3 與INH致肝損傷相關的宿主易感基因研究 因為TB治療的一線方案為INH與其他藥物聯(lián)合使用，所以研究者多關注宿主易感基因與抗結核藥物致肝損傷的相關性。該領域的研究對象主要為成人，關于兒童的研究非常有限。主要研究策略為根據(jù)INH致肝損傷的機制，選擇INH代謝、氧化應激及免疫反應相關基因，采用一代測序或MassARRAY方法進行基因分型，明確易感基因與抗結核藥物致肝損傷的相關性。 3.1 INH代謝酶 3.1.1 NAT2 NAT2是INH代謝過程中的關鍵代謝酶，參與INH生物轉(zhuǎn)化的3個步驟：失活(形成AcINH)、生物活化(形成AcHz)和解毒(形成DiAcHz)。根據(jù)NAT2基因7個單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點進行NAT2乙酰化表型的劃分，分為快、中間、慢3種乙?；硇?，分別攜帶0個、1個及2個慢乙?；瘑伪扼w。由NAT2乙?；瘑伪扼w在人群分布具有統(tǒng)計學差異：亞洲人群以快乙?；硇蜑橹鳎鴼W美及非洲人群以中間/慢乙?；硇蜑橹?sup>[10]。本研究團隊發(fā)現(xiàn)，中國漢族兒童中以NAT2快乙酰化表型為主(61.3%)[11]。 NAT2慢乙酰化表型嚴重影響INH代謝：由于INH乙?；癁锳cINH減少，INH直接水解成Hz的量增加，且由AcHz轉(zhuǎn)化為DiAcHz的解毒活動也減少，增加了CYP2E1代謝產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物，肝毒性物質(zhì)產(chǎn)生明顯增多[7]。針對NAT2乙?；硇团c抗結核藥物致肝損傷的相關性，Zhang等[12]開展了對于37項研究的 meta分析，明確了慢乙酰化表型與多種族TB患者肝損傷顯著相關，為肝損傷危險因素，與Yang等[13]及Cai等[14]的meta分析結果基本一致(表1)。此外，研究者還通過全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，明確了NAT2基因rs1495741的A等位基因是泰國人群抗結核藥物致肝損傷的危險因素[15]。  點擊查看表格 表1 與INH致肝損傷顯著相關易感基因及SNP位點突變 Table 1 Susceptibility genes and SNP significantly associated with INH induced liver injury 表1 與INH致肝損傷顯著相關易感基因及SNP位點突變 Table 1 Susceptibility genes and SNP significantly associated with INH induced liver injury 注：INH：異煙肼；SNP：單核苷酸多態(tài)性；NAT2：N－乙酰轉(zhuǎn)移酶2；CYP2E1：細胞色素P450家族2亞家族E成員1；GSTM1：谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶μ亞型1；MnSOD：超氧化錳歧化酶；NFE2L2：核因子紅細胞2相關因子2；MAFF：MAF BZIP轉(zhuǎn)錄因子F；IL－6：白細胞介素6；HLA－DQB1：人類白細胞抗原DQB1；AcHz：乙酰肼；ROS：活性氧 INH：Isoniazid；SNP：single nucleotide polymorphism；NAT2：N－acetyltransferase 2；CYP2E1：cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1；GSTM1：glutathione S－transferase Mu 1；MnSOD：mangano－superoxide dismutase；NFE2L2：nuclear factor，erythroid 2 like 2；MAFF：MAF BZIP transcription factor F；IL－6：interleukin 6；HLA－DQB1：major histocompatibility complex，class Ⅱ，DQ beta 1；AcHz：acetyl hydrazine；ROS：reactive oxygen species 3.1.2 CYP2E1 CYP2E1可將AcHz進一步氧化為具有肝毒性的活性代謝產(chǎn)物，其編碼基因的2個多態(tài)性位點，可分別被限制性內(nèi)切酶PstⅠ和RsaⅠ識別，并呈現(xiàn)完全連鎖不平衡。野生基因型RsaⅠ(＋)/PstⅠ(－)被定義為c1；2個位點中任意1個位點突變則被定義為c2 [11]。本課題組研究結果提示，以上CYP2E1基因突變在中國人群以野生型為主[11]。 在CYP2E1基因多態(tài)性與抗結核藥物致肝損傷的相關性研究中，Deng等[16]對于13項研究開展meta分析發(fā)現(xiàn)，在多種族(亞洲人群和歐洲人群)TB患者中， CYP2E1基因c1/c1基因型攜帶者發(fā)生肝損傷的風險顯著高于c1/c2和c2/ c2基因型攜帶者，在中國及韓國人群中以上相關性更加顯著(表1)。Cai等[14]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，c1/c1基因型為東亞人群的肝損傷的危險因素，在印度、歐洲及其他人群未觀察到這種關聯(lián)有統(tǒng)計學意義(表1)。Yang等[13]的meta分析結果提示，c1/c1基因型與多種族人群的肝損傷相關，與東亞人群肝損傷的相關性更加顯著(表1)。 3.1.3 GST GST家族中的μ亞型GSTM1和θ亞型GSTT1可將INH代謝產(chǎn)生的肝毒性物質(zhì)與谷胱甘肽共價結合并排出體外，發(fā)揮解毒作用[17]。若編碼基因缺失，將會引起GSTM1和GSTT1酶活性降低甚至失活，引發(fā)肝損傷[18,19,20]。在亞洲人群中，GSTM1和GSTT1基因完全缺失型(突變型純合子)頻率不同，中國人、馬來西亞人和印度人GSTM1基因突變型純合子頻率分別為35%～63%、62%～100%和20%～79%；GSTT1基因突變型純合子分別為58%、38%和39%[21]。本研究團隊在中國漢族兒童中發(fā)現(xiàn)，GSTM1和GSTT1基因突變型純合子(59.3%和58.4 %)的頻率高于雜合子(34.0%和35.1%)和野生型純合子(6.7%和6.5%)[22]。 在GSTM1和GSTT1基因缺失與抗結核藥物致肝損傷的相關性研究中，Tang等[17]通過meta分析發(fā)現(xiàn)：GSTM1基因缺失顯著增加亞洲人群和歐洲人群肝損傷的風險，其中與中國人群肝損傷風險增加的相關性更加顯著(表1)。Yang等[13]及Cai等[14]對于多種族總體meta分析結果與上述結果基本一致，但在人群分層后，Cai等[14]發(fā)現(xiàn)，GSTM1基因缺失與東亞人群肝損傷風險增加的相關性有統(tǒng)計學意義，但與歐洲及印度人群相關性無統(tǒng)計學意義，而Yang等[13]則認為，GSTM1基因缺失與印度人群肝損傷風險增加的相關性有統(tǒng)計學意義(表1)。此外，Tang等[23]及本課題組[18]并未在中國人群中發(fā)現(xiàn)GSTM1基因缺失與肝損傷相關。3項meta分析研究，均未發(fā)現(xiàn)GSTT1基因缺失與抗結核藥物致肝損傷相關[13,14,17]。 3.2 氧化應激反應 目前，研究者認為參與氧化應激反應的超氧化錳歧化酶(MnSOD)及核因子E2相關因子2(Nrf2)－抗氧化反應元件(ARE)通路相關基因與抗結核藥物致肝損傷相關[4]。 3.2.1 MnSOD INH及其活性代謝產(chǎn)物可導致活性氧(ROS)產(chǎn)生和積累，而MnSOD是線粒體中清除ROS的關鍵酶，將其還原為過氧化氫(H2O2)，再被谷胱甘肽過氧化物酶或過氧化氫酶進一步還原為水[24]。在MnSOD基因多態(tài)性與抗結核藥物致肝損傷的相關性研究中，最受關注的SNP位點為rs4880，使纈氨酸被丙氨酸取代，改變線粒體靶向序列的螺旋結構，引起線粒體基質(zhì)中的MnSOD過多，產(chǎn)生更多有毒的H2O2，超出細胞解毒能力，引發(fā)肝損傷[25]。在中國臺灣人群中，研究者發(fā)現(xiàn)，攜帶rs4880位點TC/ CC基因型TB患者發(fā)生肝損傷的風險顯著高于TT基因型攜帶者[25](表1)。盡管如此，研究者在中國大陸人群中未發(fā)現(xiàn)rs4880位點C等位基因與肝損傷的風險升高相關[26]。 3.2.2 Nrf2－ARE通路 Nrf2－ARE通路相關基因多態(tài)性與抗結核藥物致肝損傷的相關性也越來越受到關注。INH代謝產(chǎn)生的Hz和AcHz，經(jīng)過CYP2E1等酶的作用，產(chǎn)生ROS及活性氮(RNS)，誘導型一氧化氮合成酶(iNOS，NOS2A基因編碼)產(chǎn)生的一氧化氮(NO)也出現(xiàn)升高，引起肝細胞損傷[24] 。生理狀態(tài)下，GST、NAD(P)醌脫氫酶1(NQO1)、血紅蛋白加氧酶(HO1)等多種抗氧化酶可快速消除ROS/RNS。多種轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)抗氧化酶基因啟動子區(qū)的ARE，包括Nrf2(NFE2L2基因編碼)、BTB－CNC異體同源體1(Bach1，BACH1基因編碼)、小Maf堿性亮氨酸拉鏈蛋白(MAFF、MAFG、MAFK基因編碼)[4]。Nrf2－ARE通路中，抗氧化激活途徑為Nrf2和小Maf蛋白形成的異源二聚體，并與ARE結合；抑制途徑為Bach1和小Maf蛋白形成的異源二聚體，并與ARE結合或者ECH結合蛋白1與Nrf2結合，抑制Nrf2入核[4]。 針對Nrf2－ARE通路相關基因與抗結核藥物致肝損傷的相關性，Chen等[27]在中國人群中發(fā)現(xiàn)，攜帶NFE2L2基因rs4243387位點T/C基因型及rs2001350和rs6726395位點CC單倍體的TB患者肝損傷的患病風險升高；攜帶MAFF基因rs2267373位點TC基因型及rs2267373、rs4444637和rs4821767位點CGC單倍體TB患者肝損傷的患病風險降低(表1)。 3.3 免疫應答 近年來，研究者發(fā)現(xiàn)IL－6等細胞因子及起抗原提呈作用的人類白細胞抗原(HLA)等分子的編碼基因多態(tài)性與抗結核藥物致肝損傷的相關。研究者在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL－6與INH致肝損傷后的肝細胞再生和修復密切相關[28](表1)。本課題組研究結果提示，IL－6基因啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子結合位點rs1800796位點的G等位基因與中國漢族兒童抗結核藥物致肝損傷的風險升高相關[29](表1)。Chen等[30]在中國人群中發(fā)現(xiàn)，攜帶2個HLA－DQB1*05突變型等位基因的TB患者肝損傷的風險升高(表1)。 綜上，在TB治療中，INH為導致肝損傷發(fā)生的關鍵藥物。本文根據(jù)INH致肝損傷的機制，總結了藥物代謝酶、氧化應激反應及免疫反應相關基因多態(tài)性與抗結核藥物致肝損傷相關性的研究。雖然為肝損傷的研究提供了重要線索，但仍有不足：(1)研究多采用候選基因策略，缺乏高質(zhì)量GWAS，無法從全基因組水平全面揭示INH致肝損傷的機制；(2)除了藥物代謝酶基因外，氧化應激及免疫反應相關基因的研究比較少，樣本數(shù)量有限，不同人群研究結論差異大，缺乏高質(zhì)量meta分析文章作為支撐；(3)研究多局限于成人相關性的研究，缺乏兒童相關數(shù)據(jù)；(4)僅局限與基因相關性研究，對于易感基因及其多態(tài)性在細胞水平或者動物水平的功能驗證，也缺乏對于臨床治療工作的指導。因此，在宿主易感基因與抗結核藥物致肝損傷相關性的研究領域，亟待開展大樣本多中心的GWAS，并且根據(jù)基因多態(tài)性的研究結果，優(yōu)化目前的TB治療方案。 利益沖突 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻 [1] World Health Organization.Global tuberculosis report 2019 [EB/OL]．(2019－10－17)[2020－01－12]．https://www./tb/publications/global_report/en/.ISBN978-92-4-156571-4. 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