2018年ATS雜志發(fā)表的文章體現(xiàn)了急性肺損傷機制、臨床ARDS和膿毒癥相關(guān)領(lǐng)域以及非肺部疾患的危重癥研究的活躍性和多樣性。下面這篇《急性呼吸窘迫綜合征和實驗性肺損傷》文章著力于將基礎(chǔ)機制原理轉(zhuǎn)化到臨床診斷和治療中。

急性呼吸窘迫綜合征和實驗性肺損傷

  急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）已經(jīng)在實驗性肺損傷的臨床前模型中得到研究，表現(xiàn)為廣泛的肺泡毛細血管損傷，并且對正常肺泡功能造成嚴(yán)重損害。受損肺泡鏡像顯示為膜屏障損傷，肺泡充滿富含蛋白質(zhì)的水腫液和活化的炎性細胞。這種富含細胞因子、細胞碎片、蛋白酶和活性氧的環(huán)境導(dǎo)致了分子信號的變動。目前對ARDS主要是支持性治療。正在進行的基礎(chǔ)性和轉(zhuǎn)化性研究旨在闡述“雪上加霜”式損傷形成的分子通路以便確定新的治療方法。

實驗方法

可靠和可復(fù)制的疾病模型是基礎(chǔ)研究的核心。在實驗性急性肺損傷小鼠模型中，安樂死和肺泡灌洗術(shù)會影響體外細胞計數(shù)和灌洗液蛋白水平等實驗結(jié)果，但不影響肺組織學(xué)。在輕度損傷模型中，安樂死和灌洗術(shù)限制了檢測肺損傷差異性的能力，從而證明了方法報告的透明性和精心設(shè)計的重要性。

人類遠端氣腔樣本對ARDS的研究具有重要價值。為了確定呼吸機直列式濕熱交換器（HME）中的液體是能否代表ARDS的遠端氣腔，人們從ARDS患者和靜水壓性水腫的對照組中采集樣本。采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，HME中液體的蛋白質(zhì)組成和生物標(biāo)志物含量與深處氣腔的液體樣品非常一致(r2 = 0.849-0.951)。與對照組相比，ARDS患者的蛋白質(zhì)組存在明顯差異，支持將HME液作為一種有價值的采樣源。

ARDS的嚴(yán)重程度和治療注意事項由PaO2/FiO2 (P/F)來確定。在105例中度ARDS患者中，更嚴(yán)重低氧血癥（P/F=101-149mmHg）的患者（與P/F=150-199mmHg）相比具有更高的峰壓、PH、PaCO2、更重的肺、更多的異質(zhì)性和更多的非充氣肺組織和更大的肺可復(fù)張性。這項研究表明使用P/F=150 mmHg的臨界值可能可以細分中度ARDS，但考慮到ARDS的異質(zhì)性，僅用P/F確定治療反應(yīng)性可能是有限的。

病理生理

迄今為止，ARDS藥物治療的研究還沒有成功。目前技術(shù)已經(jīng)允許分析較大數(shù)據(jù)以確定新靶位。參加ARDS協(xié)作網(wǎng)（ARDSnet）液體和導(dǎo)管治療試驗（FACTT）的受試者中，有絲分裂原激活的單核苷酸多態(tài)性（SNP）蛋白激酶激酶激酶1（MAP3K1）與無機械通氣時間減少和更強的炎癥反應(yīng)相關(guān)。對不同人群的研究也可以確定新靶位。在232名非裔美國ARDS患者和162名高風(fēng)險對照組進行了全基因組的相關(guān)研究（。包含選擇素P配體基因（編碼P-選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1））內(nèi)的非同義編碼SNP（rs2228315）與ARDS易感性增加相關(guān)。在小鼠模型中，PSGL-1的抗體中和作用減弱了內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺部炎癥。另一個與ARDS發(fā)病機制有關(guān)的基因是由MYLK編碼的肌球蛋白輕鏈激酶（nmMLCK）的非肌肉亞型參與了血管屏障的維護。hnRNPA1選擇性剪接MYLK導(dǎo)致了促炎亞型nmMLCK2的增加，表現(xiàn)為血管屏障修復(fù)作用較差。

實驗性急性肺損傷中許多先前確定的候選靶位仍在全面闡明特性中。細胞酶煙酰胺轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）就是這樣一種候選靶位。分泌的eNAMPT（細胞外）與Toll樣受體（TLR）-4結(jié)合，對腫瘤壞死因子（TNF）-α作出反應(yīng)導(dǎo)致了內(nèi)皮細胞凋亡減少（11）。另一個候選靶位是gasdermin-D（GSDMD），一種引起炎性細胞死亡或熱解的細胞質(zhì)蛋白。與NAMPT類似，在實驗性急性肺損傷中導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷，并在膿毒癥或炎性損傷中以微粒形式從單核細胞釋放。這個模型為膿毒癥的間接肺損傷提供了機制。

許多蛋白質(zhì)有助于維持肺泡毛細血管屏障，并可作為保持屏障完整性的靶位。具有細胞-細胞鏈接作用的產(chǎn)促紅細胞生成素的肝癌受體酪氨酸激酶A2（EphA2）及其配體（ephrinA1）可通過增加屏障通透性而導(dǎo)致肺損傷。在呼吸機相關(guān)肺損傷（VILI）小鼠模型中，EphA2拮抗劑對機械性肺損傷具有保護作用。SRY（Y染色體上的性別決定區(qū)域）相關(guān)的高遷移率組框（SOX）組F家族成員 ，SOX18，增加了參與維持內(nèi)皮細胞屏障的緊密連接蛋白CLDN5的表達。SOX18基因?qū)虻男∈蠓慰深A(yù)防內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷并保持著肺力學(xué)。盡管沒有血管內(nèi)皮細胞那樣研究透徹，但肺泡上皮對屏障功能有很大作用。免疫熒光染色顯示，上皮性糖球富含肝素和硫酸軟骨素；硫酸肝素對防止跨膜蛋白滲漏具有重要作用。

損傷相關(guān)分子模式（DAMP），含非細胞線粒體DNA（cf-mtDNA）的CpG在危重患者中升高，并與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。在基礎(chǔ)條件下和全身感染后，CpG-DNA通過Toll樣受體9（TLR9）與紅細胞（RBC）結(jié)合，清除CpG DNA并減少肺損傷。這些發(fā)現(xiàn)為著力于自然穩(wěn)態(tài)過程的新療法提供了一種新方法，并提示了在治療危重疾病時紅細胞發(fā)揮的作用。

人肺損傷和肺保護機制

在預(yù)先設(shè)計的LIPS-A副亞組研究——阿司匹林預(yù)防ARDS的試驗中，從397名隨機分為阿司匹林組和安慰劑組的高?；颊咧惺占|(zhì)介質(zhì)、血漿血栓烷B2、阿司匹林觸發(fā)脂蛋白A4（ATL）和外周血白細胞?；€的外周血單核細胞計數(shù)、單核細胞血小板聚集和血漿ATL水平與ARDS的發(fā)生有關(guān)。阿司匹林也有降低ARDS發(fā)病率的趨勢。雖然結(jié)論受到ARDS低發(fā)病率（9.0%）的限制，但這些發(fā)現(xiàn)提示阿司匹林具有預(yù)防作用。

在一項試點研究中，重度鈍性創(chuàng)傷后，在ICU入院和48小時時，吸煙狀態(tài)與肺部細菌群落組成有關(guān)。ARDS僅與48小時的肺細菌群落組成相關(guān)，與ICU入院時吸煙者中相對豐富的細菌群落相關(guān)，表明吸煙相關(guān)的微生物群的變化可能與嚴(yán)重創(chuàng)傷后ARDS的發(fā)展相關(guān)。

ARDS的機械通氣策略可能導(dǎo)致肺損傷。ARDS研究中的一個挑戰(zhàn)是肺部損傷的異質(zhì)性。在博萊霉素肺損傷模型中，肺結(jié)構(gòu)的體視學(xué)模型顯示了肺泡單位的異質(zhì)性與損傷的相關(guān)性。受損的肺泡需要更高的壓力才能打開，一些肺單位不管壓力如何仍然會塌陷，這與ARDS患者的影像學(xué)異質(zhì)性相似。此外，未損傷的肺可能因非均勻通氣容易形成VILI。在一項通過計算機斷層掃描評估綿羊機械通氣的研究中，通氣和應(yīng)變的空間異質(zhì)性僅在仰臥時的肺中增加。仰臥位與24小時俯臥位相比，與更高的應(yīng)變和肺不張相關(guān)，盡管絕對應(yīng)變低于被認為的整體肺損傷。俯臥位增加了肺膨脹的同質(zhì)性，并且無PEEP導(dǎo)致的過度擴張。

優(yōu)化機械通氣時的PEEP有助于預(yù)防肺過度擴張和氣壓傷。食道測壓法被提出是一種選擇最佳PEEP的方法。在實驗性肺損傷的豬和人尸體中，食管壓力（Pes）準(zhǔn)確反映了與食管球囊相鄰的依賴性、中肺區(qū)域的局部胸膜壓力（Ppl）。對于非依賴性肺區(qū)域，根據(jù)彈性比計算的吸氣跨肺壓（Ptp）與局部Ptp相一致。盡管這些發(fā)現(xiàn)支持使用食管測壓法來減少非重力依賴區(qū)域的肺不張，但最近發(fā)表的二期EPVent 2臨床試驗顯示，與經(jīng)驗性的PEEP-FiO2策略相比，Pes指導(dǎo)下PEEP滴定法未能降低中重度ARDS患者的病死率或呼吸機依賴性。這項嚴(yán)格的臨床試驗可能會降低未來尋求Ptp指導(dǎo)滴定PEEP的熱情。

通氣不足也可能導(dǎo)致肺損傷。機械通氣大鼠，隨機分為接受持續(xù)3cmH2O PEEP（對照組）通氣，或者PEEP 從3cm H2O逐漸增加到11cm H2O，隨后突然放氣到零PEEP的通氣，發(fā)現(xiàn)了以急性左心室失代償、肺動脈壓升高、水腫和隨之而來的內(nèi)皮細胞損傷為特征的通氣不足性肺損傷。這種新型肺損傷的描述呼吁進一步的研究，以充分解釋快速肺萎陷時的機制、病理后果和潛在的臨床相關(guān)性。

臨床前模型中的潛在治療措施

ARDS的臨床前治療模型注重恢復(fù)正常生理和減輕肺泡損傷。三倍體motif家族蛋白72（TRIM72），一種已知功能的膜修復(fù)蛋白，最初被認識是用于骨骼肌的修復(fù)。在VILI小鼠模型中，吸入TRIM72可增強肺上皮的修復(fù)功能，并在損傷前保護肺免受VILI損傷。早產(chǎn)兒的機械通氣和氧供可導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良（BPD）。BPD的特點是肺泡上皮和血管內(nèi)皮細胞發(fā)育受損。Elafin，一種彈力蛋白特異性蛋白酶抑制劑，保存磷酸化表皮生長因子受體（pEFGR）和Kruppel樣因子4（Klf4）信號傳導(dǎo)，這是肺上皮細胞的一種促生存途徑。Elafin對彈性蛋白酶的抑制作用可能與成人ARDS時對抗肺泡毛細血管屏障功能障礙相關(guān)。

膿毒癥和ARDS表現(xiàn)出嚴(yán)重的細胞因子失調(diào)，表現(xiàn)為最初的炎癥瀑布式爆發(fā)和隨之而來的免疫抑制。盡管已經(jīng)試驗了許多抗炎療法，恒河猴的防御素（RTD）-1是一種獨特的18氨基酸肽，它顯示了抗炎和抗菌的特性。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中，RTD-1在治療前和治療后都具有保護作用。在最初的炎癥階段之后，患者發(fā)生膿毒癥后繼發(fā)性下呼吸道感染的風(fēng)險更高，這被認為是因“免疫性麻痹”引起的。在一個兩次打擊膿毒癥ARDS模型中，給予I型干擾素（IFN-β）可恢復(fù)先天免疫應(yīng)答，改善病死率。但是，轉(zhuǎn)化到人類來說可能很困難。IFN-β治療可能使急性期的實驗性肺損傷惡化，在最近完成的臨床試驗（NCT02622724）中，IFN-β-1a未能降低ARDS患者的病死率或增加無機械通氣時間。

在最近的全球性事件中，直接吸入毒素（如氯）引起ARDS的研究是一個重要的研究領(lǐng)域。最近一項評估氯氣暴露大鼠給予氧供給的研究顯示存活率顯著增加，但這些存活大鼠顯示出了更重的肺損傷。這是否代表了由補充氧氣引起的真實發(fā)病率還是幸存者偏倚尚不清楚，也引出了在其他形式的ARDS中氧供給的一些問題。

俯臥位、肌松和ECMO在人ARDS中的治療作用

雖然俯臥位提高了ARDS患者的生存率，但ARDS患者俯臥位明確的有益機制與死亡率降低之間的因果關(guān)系尚不清楚。利用鹽酸在大鼠和豬中誘導(dǎo)肺損傷的前瞻性研究，通過最小化“不穩(wěn)定的”肺膨脹（部分通氣，大潮氣量波動，表明局部應(yīng)變增加）來檢查俯臥位是否減少肺損傷。研究結(jié)果表明，早期肺損傷的放射學(xué)進展在俯臥位時得到限制，并有證據(jù)表明不穩(wěn)定的肺通氣減少。

神經(jīng)肌肉阻滯可消除患者與呼吸機之間的相互作用，減少VILI。在回顧性研究中，接受順阿曲庫銨與維庫溴銨治療的患者死亡率或住院天數(shù)沒有顯著差異。然而，順阿曲庫銨與更少的呼吸機使用（-1.01 d；p=0.005）和更少的ICU時間（-0.98 d；p=0.028）相關(guān)。雖然觀察到的效果并不明顯，但本研究的結(jié)果支持順阿曲庫銨是ARDS患者的首選肌松藥。

最近對嚴(yán)重ARDS（EOLIA）的體外膜肺（ECMO）試驗表明，不能確定ECMO的益處。在一項回顧性多中心研究中，203例ECMO治療的嚴(yán)重ARDS患者的6個月生存率為30%。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的預(yù)后較差，而新近診斷（<30d）免疫缺陷患者的6個月死亡率較低（OR=0.32，p=0.002）。血小板計數(shù)降低、PCO2升高、年齡和驅(qū)動壓是ECMO前6個月病死率的獨立預(yù)測因素。這項研究明確呼吁對包括ECMO在內(nèi)的重癥醫(yī)學(xué)采用個體化治療策略。

膿毒癥

膿毒癥的生理學(xué)、診斷和治療是積極的研究領(lǐng)域。為了評估膿毒癥相關(guān)的腦功能障礙是否與無菌炎癥介質(zhì)或細菌移位到中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，在小鼠模型中，腸道相關(guān)的細菌被證明可以傳播到膿毒癥小鼠的大腦。利用人腦庫標(biāo)本證實了細菌在膿毒癥腦功能障礙中的作用，因為死于膿毒癥患者的腦標(biāo)本中的微生物群落與死于非膿毒癥患者的不同。

識別膿毒癥患者或不良預(yù)后風(fēng)險的工具仍然是研究的重點。將8個中心447名患者的多標(biāo)記基因表達序列分析（膿毒癥實驗室宿主反應(yīng)）與回顧性專家組診斷進行比較，膿毒癥實驗室宿主反應(yīng)可從非感染性全身炎癥中識別出膿毒癥（AUROC 0.82-0.89，取決于臨床診斷的可信度），并優(yōu)于SIRS指標(biāo)和降鈣素原水平。臨床實用性可能會因延時效應(yīng)和肺炎患者反應(yīng)較差而受到制約。

規(guī)模較小的醫(yī)院收治膿毒癥患者的預(yù)后較差；采用Vizient管理數(shù)據(jù)庫研究該風(fēng)險是否延伸至免疫抑制患者中。免疫抑制性膿毒癥患者病例量最低的醫(yī)院的醫(yī)院死亡率最高（OR，1.38；95%CI，1.27-1.5），與一般膿毒癥人群中的觀察結(jié)果一致。

對于感染性休克早期的常規(guī)初始液體復(fù)蘇仍有爭議。為了研究早期液體復(fù)蘇的影響，采用40 ml/kg生理鹽水對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的高動力休克綿羊抗炎細胞因子和血流動力學(xué)參數(shù)進行了測定，生理鹽水復(fù)蘇組動物需要更多的去甲腎上腺素（335 ng/ml[95%CI:256-382] vs 233 ng/ml[95%CI:144-292]；p=0.04），并且心房鈉尿肽釋放和糖球糖胺聚糖透明質(zhì)酸脫落增加。這些危害的發(fā)現(xiàn)增加了人們對正在進行的CLOVERS（膿毒癥早期復(fù)蘇：開放晶體液或血管加壓素）研究的興趣。

間充質(zhì)干（間質(zhì)）細胞（MSCs）可能改變膿毒癥的病理生理學(xué)，并可能改變預(yù)后。為了檢驗?zāi)摱拘孕菘酥泄撬栝g充質(zhì)干細胞的安全性和耐受性，患者在入ICU后24小時內(nèi)隨機接受單次劑量為0.3、1.0或3.0×106/kg的骨髓間充質(zhì)干細胞。干預(yù)組和對照組無嚴(yán)重不良事件或細胞因子差異，新鮮培育的MSC在研究劑量下似乎是安全的。最近的另一項2期試驗證明了10.0×106 MSC/kg給藥的安全性，為今后評價最佳MSC給藥劑量和臨床療效研究提供了鼓舞。

2014年4月1日至2016年6月30日，來自紐約185家醫(yī)院的數(shù)據(jù)（根據(jù)2013年提高膿毒癥識別的倡議）評估了3小時和6小時集束化治療的依從性和膿毒癥患者的相關(guān)結(jié)局。集束化治療依從性增加，風(fēng)險調(diào)整后病死率降低（28.8%至24.4%，P<0.001）；因果關(guān)系尚不明確，因為這些觀察未對疾病嚴(yán)重度和治療中其他可選擇的變量進行控制。

人們越來越認識到健康體系因素會影響膿毒癥的治療。一項研究評估了ICU規(guī)模緊張對成人急診科無需生命支持的膿毒癥患者分診決策（到ICUvs到病房）的影響。在調(diào)整后的分析中，僅ICU占用率與分診策略獨立相關(guān)。每增加10%的ICU占用率，ICU的入住率就相應(yīng)降低13%；對于住院到病房的患者，入院時ICU的占用率與醫(yī)院病死率的增加相關(guān)（比值比為1.61；95%CI:1.21-2.14）。盡管醫(yī)療質(zhì)量的最終目標(biāo)是醫(yī)學(xué)所特有的，其他行業(yè)在占用率和緊張性方面也面臨著類似的挑戰(zhàn)。對361名社區(qū)膿毒癥患者送至同一教學(xué)性急診室的回顧性研究顯示，較之經(jīng)由具備基本生命支持（BLS）的救護車或者非救護車送達的患者，經(jīng)由具備高級生命支持（ALS）的救護車送達的患者與縮短的抗生素啟用時間相關(guān)（ALS vs步入式: 提早43分鐘，p=0.033; ALS vs BLS: 提早39分鐘,p=0.046）。這項觀察質(zhì)疑，與急診室醫(yī)生的快速評估相比，對BLS提供者和社區(qū)進行充分的膿毒癥宣教，能否縮短抗生素使用時間。

應(yīng)對死亡和慢性危重病

幾項研究調(diào)查了死亡和慢性危重病的心理狀態(tài)。在對多中心隨機對照試驗的306名受試者的二次分析中，30%的受試者在納入研究后90天內(nèi)證實患有PTSD。在住院第10天時，受試者焦慮、抑郁和患者治療無反應(yīng)與90天受試者PTSD獨立相關(guān)。法國一項28個ICU的多中心研究評估了器官捐獻過程對悲傷的影響。與捐贈者親屬相比，非捐贈者親屬對溝通（27%對10%；P=0.021）、對捐贈請求的震驚感（65%對19%；P<0.0001）和對捐贈決定的掙扎感（53%對27%；P=0.017）更為不滿。理解腦死亡與悲傷減輕相關(guān)（46.1%對75%；p=0.026），然而，在捐贈者和非捐贈者的親屬之間，悲傷沒有明顯區(qū)別。

以改善臨終關(guān)懷為中心的項目或工具可能會影響利益相關(guān)者的體驗。一項采集紐約州151家醫(yī)院超過100萬名ICU患者數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在患者入院時所在的醫(yī)院開展姑息治療計劃，出院時臨終關(guān)懷的幾率增加46%(未經(jīng)調(diào)整比例:1.7% vs 1.4%)獨立相關(guān)，但住院患者資源使用或醫(yī)院死亡率方面沒有顯著影響。這項工作迫使我們考慮如何提供有效的和有影響力的姑息治療。

為了解決這些問題，我們評估了基于網(wǎng)絡(luò)的綜合姑息治療計劃來改善提供者與家庭之間的溝通。使用該工具后，未滿足的姑息治療需求減少，姑息治療提供的更快，住院時間更短（20.5（SD，9.1）vs.22.3（SD，16.0）d），ICU后的臨終關(guān)懷增加（36%對20%）。另一個研究（74）發(fā)現(xiàn)，技能培訓(xùn)計劃不能改善所有ICU幸存者3個月時的心理壓力；然而，它在高危患者中是有效的，這些患者的基線壓力較高或機械通氣時間大于7天。這和護士主導(dǎo)干預(yù)的POPPI研究一致，這些干預(yù)對減少患者自報告創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀無效，PARTNER的隨機試驗發(fā)現(xiàn)家庭支持干預(yù)對心理負擔(dān)改善沒有作用，未來的結(jié)構(gòu)化溝通和心理支持研究應(yīng)確定患者和家庭誰最有可能獲益。

ICU臨床醫(yī)師經(jīng)常照顧垂死的病人。結(jié)構(gòu)化訪談（n=100）顯示，死亡質(zhì)量的感知（OR 3.08；95%CI，1.75，7.25）、尊嚴(yán)喪失（OR，2.95；95%CI，1.19，7.29）和患者痛苦（OR，2.34；CI，1.03，5.29）與護士情感障礙有關(guān)；然而，患者癥狀和干預(yù)措施（心臟復(fù)蘇或姑息治療咨詢）并非如此。死亡過程中的情感和存在感是最令人痛苦的，因此護理賦權(quán)和彈性護理可以減輕護士痛苦。一項對18名重癥醫(yī)師進行的定性研究，旨在了解如何處理臨終護理與患者代理人之間的沖突。一種常用的技巧是背誦一篇關(guān)于疾病軌跡的敘述，最后以醫(yī)生提出的治療計劃作為結(jié)尾。隨著時間的推移，醫(yī)生們對勸說的使用也在發(fā)生變化，而且方式也在不斷演變。

危險分層

危重病人的風(fēng)險分層通常用于預(yù)后預(yù)測。已有的風(fēng)險評分的有效性通常很低，特別是在資源不足的環(huán)境中?？夏醽喴豁棇σ患夜矅肄D(zhuǎn)診機構(gòu)6張病床ICU的450名患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，30天死亡率為57.3%，而MPM0-II預(yù)測病死率僅為21.4%（AUROC 0.78，但校準(zhǔn)不佳）；MPM0-II系統(tǒng)性地低估了病死率，在非危重患者中的使用更加欠佳，提倡針對資源有限的環(huán)境制定疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

幾個小組開發(fā)了新的工具來幫助進行風(fēng)險分層。建立機器人學(xué)習(xí)模型，并對其進行了驗證，以預(yù)測ICU再入院的風(fēng)險。衍生的風(fēng)險評分是中等準(zhǔn)確的（驗證AUROC:0.71，95%CI：0.70-0.72），可以整合到現(xiàn)有的電子健康記錄中。在臨床實踐中使用是否可以預(yù)防ICU再入院與不必要地延遲ICU出院尚需進一步研究。對426名成人ICU患者的兩個隨機對照試驗數(shù)據(jù)進行的二次分析得出了緊急氣管插管期間低氧血癥的“危險”評分。年齡、操作經(jīng)驗、患者種族、插管指征、誘導(dǎo)時氧飽和度和體重指數(shù)被確定為嚴(yán)重低氧血癥的預(yù)測因子（AUROC 0.71（95%CI：0.65-0.78））。盡管這項研究采用了嚴(yán)格的方法，但目前的評分仍缺乏外部驗證。為了評估血液惡性腫瘤和呼吸衰竭患者的肺孢子蟲肺炎（PjP）風(fēng)險，建立了多變量預(yù)測模型（開發(fā)隊列：1092例；驗證隊列：238例）。淋巴增生性疾病，無抗PjP預(yù)防，從呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)到入住ICU的天數(shù)超過3天，以及無放射學(xué)表現(xiàn)與較高的PjP感染風(fēng)險相關(guān)；年齡大于50歲，休克或胸腔積液的存在使PjP的可能性降低。評分<3分在臨床應(yīng)用中有很好的陰性預(yù)測價值（97.9%）。

醫(yī)療轉(zhuǎn)變

患者和系統(tǒng)因素都可能影響醫(yī)療轉(zhuǎn)變。一項前瞻性隊列研究在754名入住ICU的老年人（年齡大于70歲）中確定了ICU前認知狀態(tài)在長期結(jié)局中的作用。任何認知障礙（Mini-mental status examination，MMSE）評分<28）與ICU后殘疾增加相關(guān)，經(jīng)多變量分析，中度認知障礙（MMSE<25）與出院后的療養(yǎng)院安置獨立相關(guān)（RR，1.19；95%CI，1.04-1.36）。認知障礙與6個月病死率無關(guān)。

一項對14名護理人員和19名患者的定性研究調(diào)查了可能優(yōu)化過渡到以家庭為基礎(chǔ)的機械通氣的可改良流程。家庭MV的優(yōu)化流程使得患者接受MV的同時健康狀況有所改善，在家庭化轉(zhuǎn)型前獲得知識和技能，獲得社會支持，提前做好家庭準(zhǔn)備；障礙包括：與衛(wèi)生專業(yè)人員在家用呼吸機可行性方面的沖突、缺乏培訓(xùn)和缺乏熟練的家庭支持。通過電話、外展服務(wù)和進一步培訓(xùn)提供專業(yè)支持，將改善患者在家用呼吸機方面的體驗。

機械通氣

提供者實踐的多樣性

為了探索MV撤機流程，對6個區(qū)域ICU成員進行了調(diào)查。在1144名受訪者中，自發(fā)呼吸試驗（SBT）、SBT技術(shù)、呼吸機模式、書面協(xié)議、無創(chuàng)通氣的使用以及參與撤機中的個人因素的篩查頻次存在地理差異。SBT最常在壓力支持和呼氣末正壓支持（范圍56.5%-72.3%）下進行；在印度（59.5%）和歐洲（45.9%）最常使用T形管。對醫(yī)療保險、按服務(wù)收費數(shù)據(jù)（11268名患者，345名醫(yī)生）的分析發(fā)現(xiàn)，MV患者的30天死亡率與提供者的個體差異相關(guān)（或0.72-1.64，中位數(shù)0.99；IQR=0.92-1.09）。無論是多年的實踐，還是每年的機械通氣患者的數(shù)量都沒有改變這種差異。然而，當(dāng)多個提供者和護理流程有助于患者護理時，將結(jié)果歸因于一個具體的醫(yī)生具有挑戰(zhàn)性。

吸氣性肌肉損傷和PEEP

為了檢驗MV引起的膈肌萎縮和MV延遲之間的關(guān)系，每日超聲測量膈肌增厚率。41%的患者（中位數(shù)為第4天）出現(xiàn)厚度減?。?gt;10%，膈肌萎縮），并且與每日相對低的無MV可能性相關(guān)（調(diào)整后的危險比0.69；95%CI:0.54-0.87；每減小10%）以及延長的ICU住院時間有關(guān)。厚度增加（與過度用力有關(guān)）也可預(yù)測MV延長，最初3天內(nèi)平靜呼吸時相似的增厚率的患者MV持續(xù)時間最短。這些研究的發(fā)現(xiàn)支持將膈肌保護策略整合到臨床治療方案中。一項對重癥患者和大鼠的研究，評估了MV伴呼氣末正壓（PEEP）對膈肌功能障礙的影響（92）。PEEP導(dǎo)致近端膈肌運動，肌纖維長度減少，隨后出現(xiàn)縱向萎縮（通過Titin的彈性調(diào)節(jié)，一種巨大的肌聚體蛋白）。由于縱向和橫向的肌萎縮可能導(dǎo)致SBT失敗，因此在停止MV前逐漸降低PEEP可減輕MV撤機間的不良臨床事件。

為了確定依賴性肺損傷是否因自主呼吸努力而增加，在肌松和非肌松的嚴(yán)重ARDS（兔子、豬）動物模型和11例患者中比較了局部肺損傷的情況。

更大的呼吸努力（與肌肉麻痹相比）導(dǎo)致了依賴性區(qū)域肺組織局部過度拉伸、更大的潮氣復(fù)張以及肺損傷增加。呼吸努力依賴性肺損傷可以通過高PEEP而減少，后者通過更均勻地分布胸膜壓力和降低自主呼吸的努力，這表明可復(fù)張肺患者采用較高PEEP可作為一種合理的替代肌松方案的方法，從而限制過強、過多自主呼吸時的局部區(qū)域。

系統(tǒng)回顧和薈萃分析評價了吸氣相肌肉訓(xùn)練（IMT；即吸氣閾值負荷和流速阻力負荷）在危重病中的作用，發(fā)現(xiàn)這是可行的，且耐受性良好，并與最大吸氣和呼氣壓力顯著增加相關(guān)。IMT還與縮短的MV時間相關(guān)（合并平均差3.2d；95%CI 0.6-7.5.8d；I2=95%）。臨床醫(yī)師可考慮對撤機困難患者應(yīng)用IMT以提高膈肌力量。

普通的和非肺重癥監(jiān)護

住院期間心臟驟停仍然是危重病的一種高致死性并發(fā)癥。急性右心室功能不全和肺動脈高壓已被很好地闡釋，這可能與低的自主循環(huán)恢復(fù)率相關(guān)。在一個室顫誘導(dǎo)的豬膿毒癥休克模型中，研究了血流動力學(xué)導(dǎo)向的CPR過程中吸入一氧化氮（iNO，80 ppm）時這些生理異常的影響。接受iNO治療的10只動物存活至45分鐘，而僅接受CPR治療的動物存活率為27%（p<0.001）。在心肺復(fù)蘇2分鐘和10分鐘時，iNO組的平均冠狀動脈灌注壓明顯改善。短期結(jié)果的改善需要驗證和延長長期生存率；然而，iNO應(yīng)用的潛在好處在于CRP過程中較少使用血管加壓素，而高劑量的血管加壓素與更差的神經(jīng)結(jié)局相關(guān)。

REDUCE和MIND-USA研究質(zhì)疑了多巴胺能途徑在ICU譫妄演變中的作用。為了評估小劑量非夜間右美托咪定（DEX；α-2受體激動劑）在預(yù)防ICU譫妄中的作用，雙中心雙盲隨機對照試驗（DEX0.2μg/kg/h，滴定0.1μg/kg/h到最大值為0.7μg/kg/h，安慰劑做對照）納入了100例無譫妄的重癥成人患者。DEX組患者發(fā)生ICU譫妄的可能性較小（80%無譫妄vs.安慰劑組54%，RR=0.44；95%CI:0.23-0.82），有更多的非譫妄和非昏迷ICU天數(shù)，更少的嚴(yán)重疼痛，接受了更低劑量的其他鎮(zhèn)靜劑，并且更少的深度鎮(zhèn)靜。這些有效普遍性的發(fā)現(xiàn)對“相當(dāng)大比例的ICU患者迅速發(fā)展為譫妄”這一人群中開展DEX的未來研究提供了依據(jù)。

在對AKIKI（腎損傷人工腎應(yīng)用）試驗（法國31個ICU對需要MV和/或兒茶酚胺輸注的患者進行RRT時機的隨機對照研究）的事后分析中，研究了腎替代治療時機和疾病嚴(yán)重程度分層與臨床預(yù)后之間的關(guān)系。與60天生存率無統(tǒng)計學(xué)差異的初步結(jié)果一致，利用SAPS 3評分、SOFA評分以及是否存在膿毒癥或ARDS對結(jié)局進行分層，未能發(fā)現(xiàn)早期與延遲的RRT之間的差異。膿毒癥休克（校正后的腎恢復(fù)HR:1.90（1.41-2.58）；P<0.001）或者ARDS（1.7（1.1-2.5）；P=0.009）患者延遲的RRT策略使腎功能恢復(fù)時間明顯提早，證明了對RRT采用“等等-看看”的方法是合理的。

為了探討持續(xù)性損傷性貧血的發(fā)病機制，我們將17例接受創(chuàng)傷性髖或股骨骨折手術(shù)固定的患者的骨髓與22例選擇性髖部修復(fù)患者和8例健康對照者的骨髓進行了比較(104)。與健康對照組和選擇性髖部骨折患者相比，創(chuàng)傷患者的紅系祖細胞生長降低；創(chuàng)傷患者的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達低于選擇性髖部骨折患者。兩組間骨髓促紅細胞生成素和促紅細胞生成素受體表達相似。作者提出了“神經(jīng)內(nèi)分泌激活和全身炎癥傳播鐵調(diào)節(jié)障礙，造血祖細胞動員至受損組織處，以及抑制紅系祖細胞生長”的反應(yīng)來解釋持續(xù)性貧血，并提出了維生素D在調(diào)節(jié)肝殺菌肽和促炎分子表達中的作用。

中東呼吸綜合征（MES）是一種冠狀病毒病，發(fā)病率和死亡率都很高。在14個沙特阿拉伯國家ICU的回顧性研究中，309名MERS患者中151名患者接受了皮質(zhì)類固醇。那些接受皮質(zhì)類固醇的人更有可能接受有創(chuàng)性MV（93.4%vs.

76.6%；p<0.0001）以及90天內(nèi)死亡（74.2%對57.6%；p=0.002）。校正基線和時變因素后，皮質(zhì)類固醇與90天死亡率無關(guān)，但與延遲的MERS RNA清除相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與先前有關(guān)糖皮質(zhì)激素在其他冠狀病毒感染（如嚴(yán)重急性呼吸綜合征）中有害的文獻相一致。

在插管的重癥患者中，聲門下間隙迅速被潛在病原體占據(jù)。對24例插管患者的聲門下分泌物進行分析，發(fā)現(xiàn)大量中性粒細胞聚集、MUC5B粘蛋白分泌過多、粘液分泌過多、微生物多樣性降低，以及已知的呼吸道致病菌富集（如假單胞菌、腸球菌），呼吁在氣管插管患者中肺部感染進展時對聲門下腔進行關(guān)注。

結(jié)論

ATS期刊上廣泛的危重病相關(guān)的文章強調(diào)了將高度新穎的機制論觀點轉(zhuǎn)化為有效的以患者為中心的療法的普遍挑戰(zhàn)性。對于ARDS、呼吸衰竭、膿毒癥和其他非肺部疾患的重癥領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究人員來說，推導(dǎo)和驗證生物學(xué)上的疾病定義和與內(nèi)在表型相關(guān)的高精度生物標(biāo)志物以預(yù)測結(jié)局和治療的重要性應(yīng)始終作為優(yōu)先事項。