人體內(nèi)循環(huán)的脂肪連接蛋白（APN）水平隨著年齡和肥胖程度的升高而下降。同時(shí)，APN水平的下降也會(huì)伴隨神經(jīng)退行和神經(jīng)炎癥的發(fā)生。此前已經(jīng)在老年的APN敲除（APN-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了腦部胰島素抵抗和認(rèn)知障礙等AD病理特征。在最近的研究中，APN的不足被證明與5xFAD模型小鼠的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的上調(diào)有關(guān)。本研究證明了5xFAD小鼠以及AD患者腦中的APN水平的下調(diào)，使用5xFAD小鼠和APN-/-小鼠交配得到APN缺陷型AD模型小鼠，在該種小鼠中觀察到了淀粉樣蛋白沉淀等AD病理特征。

APN受體激活劑（adipoRon）是一種血腦屏障滲透劑，它在體內(nèi)和體外均有改善神經(jīng)元胰島素信號(hào)傳導(dǎo)活性和胰島素敏感性的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接受adipoRon治療可以改善小鼠的空間記憶能力，并顯著的挽救了AD模型小鼠和APN缺陷型AD小鼠的神經(jīng)元和突觸丟失現(xiàn)象。與此同時(shí)adipoRon還通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及抑制腦部細(xì)胞因子水平的方式達(dá)到抗炎的效果。經(jīng)治療后，小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)了吞噬Aβ蛋白的能力。

近期，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院Chan,Koon Ho（陳灌豪）課題組在Nature旗下期刊Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為 Chronic oral administration of adipoRon reverses cognitive impairmentsand ameliorates neuropathology in an Alzheimer’s disease mouse model的文章，提出激活A(yù)PN信號(hào)可能成為AD的治療策略。

1 AD患者及模型小鼠大腦APN水平下調(diào)并伴隨AD多種病理特征的加強(qiáng)

對(duì)比AD患者和健康者的前額皮質(zhì)以及海馬等部位APN表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦血管內(nèi)皮的APN含量顯著下調(diào)，在對(duì)AD模型小鼠進(jìn)行的免疫印跡檢測(cè)中也得到了相同的結(jié)果。對(duì)AD小鼠及APN缺陷型AD小鼠進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)小鼠的空間認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力，其結(jié)果顯示，與野生型對(duì)照組相比，AD小鼠的空間認(rèn)知以及學(xué)習(xí)和記憶能力都更差，其中又以APN缺陷型AD小鼠更甚。檢測(cè)相關(guān)神經(jīng)元數(shù)量，APN敲除小鼠與野生型基本一致，AD小鼠神經(jīng)元明顯減少，相關(guān)部位的體積也較小，敲除APN的AD小鼠情況則更為嚴(yán)重。對(duì)不同年齡小鼠腦中Aβ含量進(jìn)行檢測(cè)，其中三月齡小鼠只有APN-/-+5xFAD型中出現(xiàn)了Aβ沉淀現(xiàn)象，六月齡小鼠中，APN-/-+5xFAD小鼠的Aβ含量較5xFAD小鼠也有明顯增高。但是到了九月齡，兩者間沒有了明顯差異。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)活性下降的現(xiàn)象在九月齡APN-/-小鼠腦中出現(xiàn)，5xFAD小鼠也出現(xiàn)同樣的現(xiàn)象，而APN-/-+5xFAD小鼠的腦內(nèi)胰島素傳導(dǎo)活性則更低。上述一系列實(shí)驗(yàn)證明，APN水平下調(diào)這一現(xiàn)象在AD患者的發(fā)病過程中出現(xiàn)。而APN的下調(diào)顯著加重了AD模型小鼠的空間認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力的下降、神經(jīng)元的丟失、Aβ沉淀以及胰島素傳導(dǎo)活性下降等多種病理特征。證明APN的水平是影響AD發(fā)病過程的重要因素之一。

圖1.APN的缺乏對(duì)于小鼠認(rèn)知能力損傷、神經(jīng)元及突觸丟失等AD病理的影響

2 AD患者和AD小鼠腦部APN受體表達(dá)上升

APN受體1（ADIPOR1）是大腦中主要表達(dá)的APN受體。它的表達(dá)在AD患者中有著顯著增加，對(duì)該受體敏感的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量也有上調(diào)。主要在樹突表達(dá)的APN受體2同樣在AD患者以及AD模型小鼠中有所上升。證明了APN受體的表達(dá)情況的確受AD的影響，針對(duì)APN受體的治療或許可以有效改善病情。

3 口服adipoRon改善AD小鼠的病情

研究人員對(duì)AktS473以及GSK3βS9兩個(gè)位點(diǎn)在HT-22細(xì)胞中的磷酸化程度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)adipoRon治療后，這兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化程度顯著提升。為驗(yàn)證adipoRon治療是否能夠改善神經(jīng)元胰島素抵抗，構(gòu)建抵抗胰島素的HT-22細(xì)胞（HT-22IR），并進(jìn)行adipoRon預(yù)處理。發(fā)現(xiàn)經(jīng)adipoRon處理后的HT-22IR細(xì)胞內(nèi)AktS473以及GSK3βS9兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化水平上升，證明adipoRon治療有改善胰島素信號(hào)敏感性的作用。在AD小鼠六月齡出現(xiàn)認(rèn)知能力損傷之前，5.5月齡時(shí)開始進(jìn)行口服給藥，持續(xù)三個(gè)月。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)adipoRon治療后的小鼠焦慮程度、學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力都有所改善。服用adipoRon后的AD小鼠以及APN-/-;5xFAD型小鼠的神經(jīng)元軸突腫脹情況改善。相較野生型，AD小鼠的CA1神經(jīng)元數(shù)量少，但經(jīng)adipoRon治療后這種神經(jīng)元丟失現(xiàn)象消失。此外Aβ沉淀引起的突觸丟失情況也有所好轉(zhuǎn)。證明神經(jīng)元和突觸得到了保護(hù)。

圖2. 經(jīng)adipoRon治療后胰島素傳導(dǎo)活性、神經(jīng)元及突觸丟失情況、Aβ沉淀情況以及神經(jīng)炎癥的改善

4 總結(jié)與展望

本研究以AD發(fā)病過程中的重要蛋白APN入手，首先驗(yàn)證了APN水平下調(diào)與AD發(fā)展之間的緊密聯(lián)系。之后又創(chuàng)造性的提出了針對(duì)APN受體的治療方法。治療過程中使用的APN受體激活劑adipoRon可透過血腦屏障，克服了目前腦部以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物面對(duì)的首要難關(guān)。adipoRon在加強(qiáng)胰島素信號(hào)敏感度、抑制Aβ沉淀、神經(jīng)元和突觸丟失、神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力受損等多個(gè)方面均有顯著治療效果。對(duì)該藥物以及此方向的其他藥物的研究或許可以為AD治療提供新的思路。

編譯作者：胖兔子可可 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)) 

校審： Victoria、Simon (Brainnews編輯部)