《Neurology India》 雜志2020年5-6月刊刊載印度Thakkar K , Sarathi V , Shah NS .撰寫的綜述 [May-Jun;68(Supplement):S13-S19.]《功能性垂體腺瘤的診治現(xiàn)狀。Current Status of Diagnosis and Management for Functioning Pituitary Tumors: Part I.》( doi: 10.4103/0028-3886.287680.)。

垂體腺瘤(PA)約占所有顱內(nèi)腫瘤的15%。垂體腺瘤根據(jù)細(xì)胞來源或相關(guān)激素分泌超量可分為不同亞型(無功能垂體腺瘤、泌乳素瘤、生長激素細(xì)胞腺瘤瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤、促甲狀腺素瘤和促性腺激素細(xì)胞腺瘤)。因為有相關(guān)的激素分泌超量綜合征，功能性垂體腺瘤（PAs）與較高的致死致殘率相關(guān)。功能性垂體腺瘤（PA）的診斷是通過生化確認(rèn)有激素分泌的超量和影像學(xué)上顯示有垂體病變確立的。經(jīng)蝶竇手術(shù)切除腫瘤是除泌乳素瘤外的大多數(shù)類型腫瘤的一線治療。對泌乳素瘤，多巴胺激動劑是首選的藥物治療。放射治療(RT)和藥物治療是治療垂體腺瘤（PA）的其他選擇。根據(jù)腫瘤類型、病人的臨床情況、外科醫(yī)生的專業(yè)知識、支付能力（affordablity）和病人的偏好來制定個性化的治療方案是很重要的。在本系列的第一部分，我們回顧了分泌促腎上腺皮質(zhì)激素垂體腺瘤，分泌促性腺激素垂體腺瘤和進(jìn)襲性垂體腺瘤的表現(xiàn)和處理。盡管最近取得了一些進(jìn)展，庫欣病的診斷和治療仍然是一個挑戰(zhàn)。磁共振成像技術(shù)的改進(jìn)，如體積插值3D擾相梯度回波序列（volume interpolated 3D spoiled gradient echo sequence ）提高了檢測促腎上腺皮質(zhì)激素微腺瘤的敏感性。垂體放療（RT），首選常規(guī)放療（RT），是治療庫欣病的有效的二線治療方法。除了常規(guī)藥物外，近期很少的如帕瑞肽和osilodrostat等藥物獲得美國FDA的批準(zhǔn)，而其他一些藥物也在籌備中，有望改善庫欣病患者的預(yù)后。替莫唑胺是治療進(jìn)襲性垂體腺瘤的有效藥物。

垂體腺瘤(PA)是顱內(nèi)第三常見的腫瘤(約占15%)，是鞍上區(qū)最常見的腫瘤(約占85%)。垂體腺瘤的發(fā)病率和患病率分別為每10萬人-年 4例和每10萬人口77例，可能是由于影像學(xué)技術(shù)和治療結(jié)果的改進(jìn)，垂體腺瘤的發(fā)病率和患病率在過去20年呈上升趨勢。隨著年齡的增長，患病率增加，在第40 - 60歲患病率最高。垂體腺瘤根據(jù)細(xì)胞來源或相關(guān)激素分泌過多可分為不同亞型:無功能垂體腺瘤(NFPA)、泌乳素瘤、生長激素細(xì)胞腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤、促甲狀腺素細(xì)胞腺瘤和促性腺激素細(xì)胞腺瘤。泌乳素瘤和NFPA是最常見的垂體腺瘤類型(約85%)。功能性垂體腺瘤除了有腫塊占位效應(yīng)和/或垂體功能減退外，由于相關(guān)激素分泌超量綜合征，其致死致殘率相對較高。及時診斷和有效治療，控制激素分泌超量，減輕腫塊占位效應(yīng)，補充不足的激素，對降低這些相關(guān)健康風(fēng)險至關(guān)重要。在這篇綜述中，我們將討論分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腺瘤、分泌促性腺激素腺瘤和進(jìn)襲性垂體腺瘤的診斷方法和治療方式，重點討論當(dāng)前和新興的診斷試驗和藥物治療。

功能性垂體瘤的治療策略

功能性垂體瘤的治療包括以下三種方式中的一種或多種:手術(shù)、放療（RT）和藥物治療。

手術(shù)

因為可以達(dá)到快速控制激素分泌超量,直接對周圍重要結(jié)構(gòu)減壓和相比其他治療方法有更好的短期以及長期緩解，經(jīng)蝶竇手術(shù)(TSS)和切除腺瘤是治療大多數(shù)功能性腺瘤(泌乳素瘤除外)患者的一線治療。它可以通過兩種不同的技術(shù)來實現(xiàn):顯微鏡下或內(nèi)鏡下。雖然內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇手術(shù)(TSS)是一種新發(fā)展的先進(jìn)方法，但這兩種技術(shù)似乎同樣有效，并發(fā)癥發(fā)生率相似。經(jīng)蝶竇手術(shù)(TSS)的并發(fā)癥包括垂體功能低下、臨時或永久性尿崩癥(DI)和低鈉血癥以及手術(shù)并發(fā)癥如腦脊液漏、腦膜炎、損傷周圍結(jié)構(gòu)如頸動脈血管,視神經(jīng)等,由有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生和大型的中心進(jìn)行手術(shù)能顯著提高成功率和并發(fā)癥率。

放療

對于TSS術(shù)后病情持續(xù)或復(fù)發(fā)的患者，放療被認(rèn)為是二線或三線治療選擇。放療（RT）對腺瘤（PA）的作用是緩慢的，需要數(shù)月到數(shù)年的時間才能使激素正?；?，但它對大多數(shù)患者產(chǎn)生持久的激素和腫瘤控制。常規(guī)放療和立體定向分割放療(CRT和SRT)以大約180至200cGy的小劑量(45至50Gy超過5-6周)進(jìn)行，而立體定向放射外科(SRS)以1-2次高劑量分割(15至25Gy)進(jìn)行。兩種模式(CRT和SRS)的效果似乎相似，但SRS的激素超量分泌正常化的速度稍快。

立體定向放射外科治療對患者更方便，僅給予1-2次分割，但應(yīng)謹(jǐn)慎選擇接受SRS治療的患者，若腫瘤靠近視交叉，損傷視神經(jīng)的風(fēng)險較高。此外，對于(如庫欣病)患者M(jìn)RI上未見腫瘤，SRS的應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性，而且復(fù)發(fā)的可能性較高。與放療（RT）相關(guān)的并發(fā)癥包括垂體功能低下的風(fēng)險、稍高的卒中的風(fēng)險、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，以及非常罕見的繼發(fā)腦瘤的風(fēng)險。然而，通過使用適形和立體定向技術(shù)來減少正常大腦結(jié)構(gòu)的暴露，這些都可以被最小化。

藥物治療

藥物治療被認(rèn)為是泌乳素瘤的主要治療手段，但對于其他功能性垂體腺瘤，藥物治療是手術(shù)和/或放療的輔助治療。藥物治療往往持續(xù)較長時間，并需要分別生化監(jiān)測和放射影像學(xué)監(jiān)測以控制激素分泌超量和腫瘤生長。除了目前可用的藥物，一些新興的藥物療法的臨床試驗正在進(jìn)行中，這些療法可能在不久的將來就可以使用。（表1）。

表1:功能性垂體瘤的新興藥物治療方法。

促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤(庫欣病)

庫欣病(CD）是由于促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤分泌ACTH超量所導(dǎo)致的，引起腎上腺分泌超量的皮質(zhì)醇，約占垂體腺瘤總數(shù)的4-6%。以女性(3:1)居多，每年發(fā)病率約為每百萬人1.6例。庫欣病是內(nèi)源性庫欣綜合征(CS)最常見的(約70%)病因。典型的庫欣綜合征（CS）的特征包括面部滿月臉多血癥、皮膚薄、寬、微紅的紫紋伴邊緣凹陷（depressed margins）、易挫傷和近端肌肉萎縮。其他較少特征性的但經(jīng)常出現(xiàn)的臨床特征包括中央性肥胖、骨質(zhì)疏松、月經(jīng)不規(guī)則伴多毛癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、抑郁、精神病和易感染性?；加?/span>庫欣病的兒童通常只表現(xiàn)為肥胖和生長減速，而分解代謝的表現(xiàn)在他們中通常不常見?；加胁皇芸刂破べ|(zhì)醇增多癥的患者有高死亡率，標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.5。庫欣綜合征（CS）的主要死亡原因包括心血管疾病、感染和自殺。

診斷

考慮到庫欣綜合征（CS）的臨床特征與常見的代謝紊亂有重疊，內(nèi)源性庫欣綜合征（CS）的發(fā)病率低，選擇患者進(jìn)行檢測至關(guān)重要。在代謝綜合征或糖尿病等常見患者群體中廣泛的庫欣綜合征（CS）檢測并不富有成效，也不推薦。

謹(jǐn)慎采集病史以排除庫欣病表現(xiàn)的起因是來自外源性糖皮質(zhì)激素暴露，因為多種原因和通過不同途徑醫(yī)源性使用糖皮質(zhì)激素是庫欣綜合征（CS）最常見的原因。上午8時血清皮質(zhì)醇水平低通常提示外源性庫欣綜合征（CS）的診斷。對于早晨8點血清皮質(zhì)醇正常或升高的患者，應(yīng)采用表2中提到的方法之一進(jìn)一步檢測內(nèi)源性庫欣綜合征（CS）。每種測試的優(yōu)缺點見表2。

表2:庫欣病初步評估的診斷試驗。

在1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）陽性的受試者中進(jìn)行1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）作為初始篩選試驗，然后進(jìn)行經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST），對庫欣綜合征（CS）診斷的特異性接近100%。

在通過[表2]中提到的2項或2項以上的試驗確診內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥后，下一步是定位ACTH或皮質(zhì)醇超量的來源。早晨血漿ACTH水平的測定有助于將庫欣綜合征（CS）大致分為ACTH依賴型(ACTH >20 pg/ml)和ACTH不依賴型(ACTH <10 pg/ml)。不確定的ACTH值(10-20 pg/ml)需要進(jìn)一步評估，如進(jìn)行外周促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)興奮試驗后再評估。庫欣病是ACTH依賴性庫欣綜合征（CS）最常見的病因(約90%)，應(yīng)與異位ACTH綜合征(EAS)進(jìn)行鑒別。雖然在異位ACTH綜合征(EAS)中血漿ACTH水平通常超過90 pg/ml，但與庫欣?。?/span>CD）有明顯的重疊，因此ACTH水平不能區(qū)分兩者。由于大多數(shù)(80-90%)的庫欣?。?/span>CD）患者都有微腺瘤，對于ACTH依賴的庫欣綜合征（CS）患者，應(yīng)進(jìn)行自旋回波序列的動態(tài)垂體MRI影像檢查。增強MRI對庫欣?。?/span>CD）患者垂體腺瘤定位的敏感性和特異性分別為60%和87%。MRI技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，如容積內(nèi)插值3D擾相梯度回波序列(VI-SGE)，已被證明可以提高垂體MRI檢測促腎上腺皮質(zhì)微激素微腺瘤的性能(敏感性:~87.5%；特異性:100%)。對于垂體成像陰性(無腺瘤或垂體腺瘤 <6 mm)的患者，應(yīng)考慮CRH刺激的雙側(cè)巖下竇采血(BIPSS)來區(qū)分庫欣?。?/span>CD）和異位ACTH綜合征(EAS)。雖然雙側(cè)巖下竇采血(BIPSS)是一種侵襲性測試，需要專業(yè)中心介入放射學(xué)家的專業(yè)知識，但它是金標(biāo)準(zhǔn)測試(敏感性:95%;特異性:95-100%)鑒別庫欣?。?/span>CD）和異位ACTH綜合征(EAS)。庫欣綜合征（CS）患者的評估和治療方法如圖1所示。

圖1:疑似庫欣綜合征患者的治療方法。ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素，CD:庫欣病，CRH:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，EAS:異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征，IPSS:巖下竇取樣，LDDST:低劑量標(biāo)準(zhǔn)2mg地塞米松抑制試驗，MRI:磁共振成像，ODST:隔夜1mg地塞米松抑制試驗，ULN:正常上限.

治療

庫欣?。?/span>CD）治療的目標(biāo)是使皮質(zhì)醇水平和高皮質(zhì)醇癥的臨床特征正?；?，同時控制和預(yù)防相關(guān)的合并癥。

手術(shù)

庫欣?。?/span>CD）患者的治療選擇是選擇性垂體腺瘤切除術(shù)，或通過經(jīng)蝶手術(shù)（TSS半或全垂體切除術(shù)。由于長期的皮質(zhì)醇增多癥的作用抑制了正常的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，完全的腫瘤切除常導(dǎo)致短暫的皮質(zhì)醇缺乏，而在下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸恢復(fù)之前，應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素替代治療。TSS術(shù)后的緩解一般定義為術(shù)后最初幾天早晨血清皮質(zhì)醇水平<5μg/dL。TSS術(shù)后的緩解率在52-96.6%之間，取決于外科專門技術(shù)和用于定義緩解的標(biāo)準(zhǔn)。TSS術(shù)后緩解的陽性預(yù)測因素包括:腺瘤的影像學(xué)表現(xiàn)、大小和范圍，以及組織病理學(xué)證實的腺瘤。15-66%經(jīng)證實緩解的患者，在TSS術(shù)后，庫欣病可能復(fù)發(fā)。HPA軸恢復(fù)時間較長是早期TSS術(shù)后持續(xù)緩解的較好預(yù)測因子。再次TSS術(shù)對于初次TSS術(shù)后有持續(xù)或復(fù)發(fā)的患者是一種選擇，如果MRI顯示可看到腺瘤且可被切除，但再次TSS術(shù)的緩解率低于初次TSS術(shù)。

放療

放療被認(rèn)為是TSS術(shù)后持續(xù)或復(fù)發(fā)庫欣?。?/span>CD）患者首選的二線治療方式。放射治療也可以作為有不能手術(shù)的腫瘤，如海綿竇侵襲的患者的一線治療。常規(guī)分割放射治療(CRT)和立體定向放射治療(SRT)產(chǎn)生相似的緩解率。但SRT治療后復(fù)發(fā)率較高。因此，對于庫欣病患者，我們更傾向于使用常規(guī)放療（CRT）而不是立體定向放射治療（SRT）。有證據(jù)表明，圍放療（RT）時期使用常用的藥物管理方法來減低皮質(zhì)醇增多癥(卡麥角林，酮康唑)會減低放療（RT）的功效。雖然在推薦反對在接受放療期間常規(guī)使用抗皮質(zhì)醇血癥的（anticortisolemic）的常規(guī)使用藥物,進(jìn)一步的研究是必要的。

藥物治療

在TSS術(shù)后有持續(xù)或復(fù)發(fā)的皮質(zhì)醇增多癥的患者在等待放療反應(yīng)時,可以使用藥物治療。目前的藥物治療是針對三個目標(biāo):減少促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤的ACTH分泌，抑制腎上腺激素生成，阻斷糖皮質(zhì)激素受體。

表3總結(jié)了各種現(xiàn)有藥物的常用劑量、療效和副作用，而新興藥物的常用劑量、療效和副作用見表1。口服osilodrostat 最近被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于庫欣病的治療。腎上腺類固醇生成抑制劑在控制皮質(zhì)醇增多癥方面似乎比定向針對垂體的藥物更為有效，因此更常用。由于成本高，療效有限，且無法治愈，我們更傾向于選擇確定性治療，如重復(fù)TSS術(shù)或放療（RT），而不是藥物治療作為二線治療。

表3.庫欣病藥物治療。

雙側(cè)腎上腺切除術(shù)

雙側(cè)腎上腺切除術(shù)通常是庫欣病（CD）患者最不喜歡的治療選擇，但對于那些病情嚴(yán)重，需要快速控制皮質(zhì)醇增多癥的患者，則是首選的治療方式。接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的庫欣病患者會發(fā)展為終生的腎上腺功能不全，并且有發(fā)展促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤(Nelson綜合征)的危險(0-47%)。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后替代糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，定期監(jiān)測血漿促腎上腺皮質(zhì)激素水平和垂體MRI是很重要的。雖然一些研究表明，先前的垂體放射治療可降低Nelson綜合征的風(fēng)險，但目前不推薦這種做法。

促性腺激素細(xì)胞腺瘤

大多數(shù)無功能或激素靜默的腫瘤是由促性腺激素產(chǎn)生的，但功能性促性腺激素細(xì)胞腺瘤非常罕見。女性通常有多個卵巢囊腫，并可能由于卵巢過度刺激而出現(xiàn)盆腔疼痛。男性可能有巨睪癥（Macroorchidism）。高血清卵泡刺激素（FSH )和低促黃體生成素（LH）可能是卵泡刺激素超量分泌的唯一標(biāo)志。此外，絕經(jīng)后的女性或睪丸衰竭的男性的情況可能比較復(fù)雜α亞基水平和促性腺激素對TRH的。非常高的反應(yīng)有助于區(qū)分功能性促性腺激素細(xì)胞腺瘤（functioning gonadotropinomas）和原發(fā)性性腺機(jī)能減退癥。分泌LH的腫瘤是極其罕見的，可能導(dǎo)致男性睪酮水平升高。大多數(shù)促性腺激素細(xì)胞腺瘤為大腺瘤。患者通常表現(xiàn)有腫塊占位效應(yīng)，而生化異常通常是偶然發(fā)現(xiàn)的。

治療

腺瘤的手術(shù)切除是恢復(fù)性腺功能和增大性腺大小的主要治療方法。放射治療被用作持續(xù)或復(fù)發(fā)性疾病的輔助治療。藥物治療通常是無效的。

進(jìn)襲性垂體腺瘤和垂體癌

“進(jìn)襲性垂體腺瘤”一詞是指盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)耐饪剖中g(shù)、藥物治療和放射治療，但仍繼續(xù)有顯著生長的腫瘤。這些腫瘤大多Ki67指數(shù)高，p53免疫反應(yīng)性強，有絲分裂增多。進(jìn)襲性垂體腺瘤可由任何類型的細(xì)胞產(chǎn)生，但約20%分泌生長激素或泌乳素。一些組織學(xué)變異的垂體腺瘤是特別已知的具有進(jìn)襲性的性質(zhì)，如靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。垂體癌的定義是指或在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外有轉(zhuǎn)移，或在腦內(nèi)有單獨的病灶，占垂體腫瘤的0.2%。大多數(shù)垂體癌分泌促腎上腺皮質(zhì)激素或泌乳素。建議以近全切除或減瘤手術(shù)為主要治療，特別是當(dāng)腫瘤壓迫視交叉時。所有患者在手術(shù)后都應(yīng)考慮放療以持久控制腫瘤。替莫唑胺是一種可誘導(dǎo)DNA斷裂的烷基化劑，可與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療一起或不一起用于進(jìn)襲性垂體腺瘤患者、對手術(shù)和放療無反應(yīng)的患者，或垂體癌患者。雖然大多數(shù)患者對替莫唑胺耐受性良好，但有些患者可能出現(xiàn)短暫的骨髓抑制，需要減少劑量或停藥。

結(jié)論

除了局部腫塊占位效應(yīng)外，功能性垂體腺瘤還與較高的致死致殘率相關(guān)，因為相關(guān)的激素分泌超量綜合征。管理需要使用多種治療模式(經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)[TSS]、放療[RT]和藥物治療)，或單獨或聯(lián)合使用。盡管最近取得了一些進(jìn)展，庫欣?。?/span>CD）的診斷和治療仍然是一個挑戰(zhàn)。磁共振(MRI)技術(shù)的改進(jìn)，如容積插值擾相梯度回波序列（VI-SGE），提高了檢測促腎上腺皮質(zhì)激素微腺瘤的敏感性。選擇性垂體腺瘤切除術(shù)通過經(jīng)蝶垂體切除術(shù)（TSS）作為一線治療，而垂體放療（RT）,首選常規(guī)放療（CRT）,是庫欣病管理有用的二線治療。除了常規(guī)藥物,一些藥物如帕瑞肽（pasireotide）和osilodrostat已經(jīng)被美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，而其他幾個待批的則給庫欣?。?/span>CD）患者有更好的結(jié)果提供了希望。替莫唑胺是治療進(jìn)襲性垂體腺瘤的有效藥物。

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