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作者：Cathy

導(dǎo)言：作為“藥界傳奇”，二甲雙胍（Metformin）不僅是2型糖尿病的一線治療藥物以及全程藥物，還具有抗炎、抗癌、抗衰老、減肥等功效，但不同的人對這種藥物的反應(yīng)存在個體差異。對此，最近有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腸道中居然存在二甲雙胍的“克星”。

眾所周知，腸道菌群與藥物之間的相互作用會影響藥物的功效或引起不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致人們對藥物的個體差異反應(yīng)，因?yàn)槟c道菌群可以通過產(chǎn)生一些可被人體吸收，或進(jìn)入循環(huán)和周圍組織的生物活性代謝物來改變藥物反應(yīng)，甚至改變藥物的信號傳導(dǎo)途徑。近日，有研究人員發(fā)現(xiàn)，一種腸道微生物代謝產(chǎn)物——丙酸咪唑會抑制二甲雙胍的降血糖作用，并揭示了其中的機(jī)制。

該研究于8月11日發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上，題為“Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation”

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍且效果不佳的2型糖尿病患者中，微生物代謝物丙酸咪唑的濃度中更高。他們還發(fā)現(xiàn)，丙酸咪唑預(yù)處理小鼠組在二甲雙胍治療下，并未觀察到血糖下降。此外，研究人員還證明，丙酸咪唑通過誘導(dǎo)抑制AMPK磷酸化來抑制AMPK活性，這依賴于咪唑丙酸鹽誘導(dǎo)的基礎(chǔ)Akt激活。研究人員還確定了丙酸咪唑激活的p38γ是一種新的Akt激酶，并證明p38γ激酶活性介導(dǎo)了丙酸咪唑?qū)Χ纂p胍的抑制作用。

圖解摘要

為了研究丙酸咪唑是否可能與二甲雙胍治療的臨床結(jié)果相關(guān)，研究人員首先探究了服用二甲雙胍的2型糖尿病患者中，循環(huán)丙酸咪唑的水平是否因血糖水平而異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過二甲雙胍治療但仍然血糖高的患者中丙酸咪唑的平均水平較高。

丙酸咪唑與二甲雙胍的血糖控制不良有關(guān)

為了確定在丙酸咪唑存在下二甲雙胍的作用是否降低，研究人員測試了丙酸咪唑?qū)Χ纂p胍治療的小鼠葡萄糖代謝的影響。在用粗飼料喂養(yǎng)的小鼠中單次注射丙酸咪唑會增加空腹血糖水平（p = 0.06），并逆轉(zhuǎn)預(yù)期的二甲雙胍誘導(dǎo)的空腹血糖水平降低。研究發(fā)現(xiàn)，在不存在二甲雙胍的情況下，丙酸咪唑的急性治療足以削弱日常飲食的野生型小鼠的葡萄糖耐量。研究還顯示，二甲雙胍可促進(jìn)低脂飲食小鼠葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素水平增加; 但是，這種二甲雙胍反應(yīng)不受丙酸咪唑的影響。因此，丙酸咪唑?qū)Χ纂p胍的作用并不是通過對胰島素分泌的作用來介導(dǎo)。

為了闡明咪唑丙酸酯影響二甲雙胍應(yīng)答的潛在分子機(jī)制，研究人員測試了丙酸咪唑是否會改變AMPK信號通路。結(jié)果與假設(shè)一致，研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠接受單次丙酸咪唑注射后1 h內(nèi)，二甲雙胍誘導(dǎo)的肝組織中AMPK活性位點(diǎn)T172的磷酸化便受到抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丙酸咪唑會抑制AMPK絲氨酸磷酸化，從而抑制二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK活性位點(diǎn)磷酸化，并發(fā)現(xiàn)丙酸咪唑激活的p38γ是Akt的直接激酶，而阻斷丙酸咪唑激活的p38γ可恢復(fù)二甲雙胍對AMPK的作用。

最后，研究還確定了一種藥物——吡非尼酮可以在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)丙酸咪唑?qū)Χ纂p胍的抑制作用。吡非尼酮是一種相對無毒的藥物，可用于治療特發(fā)性肺纖維化。

總之，該研究顯示，微生物代謝產(chǎn)物丙酸咪唑可通過與二甲雙胍信號通路AMPK相互作用降低二甲雙胍的功效。而p38γ抑制劑，吡非尼酮可以減少丙酸咪唑誘導(dǎo)的AMPK磷酸化抑制性。該研究為人們揭示了微生物群或其代謝產(chǎn)物如何影響藥物反應(yīng)的機(jī)制性理解，為調(diào)控個體化藥物反應(yīng)的相關(guān)研究提供了參考。

參考：

https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30370-3