導(dǎo)讀：“非布司他推薦級別，國內(nèi)國外指南為何明顯不同？”、“‘亞臨床痛風(fēng)’概念的提出意義在哪？”、“糖皮質(zhì)激素為何僅被推薦為二線鎮(zhèn)痛用藥？”......

2020年8月20日，“中華醫(yī)學(xué)會第十九次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議（CSE）”火熱召開，在本屆CSE大會上，來自中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心的呂朝暉教授以“2019中國高尿酸血癥和痛風(fēng)指南解讀”為主題進(jìn)行了精彩報告，小編整理如下。

呂朝暉，主任醫(yī)師、教授，研究生導(dǎo)師，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任

《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》一經(jīng)發(fā)布，在業(yè)內(nèi)引起了巨大反響，內(nèi)容豐富且有諸多亮點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)。呂朝暉教授揀選了其中6點(diǎn)進(jìn)行了精彩解讀，同時也解答了部分醫(yī)生心中的諸多疑惑。

演講內(nèi)容包括以下六個部分：

1.強(qiáng)調(diào)疾病知曉的重要性和終身管理的理念；

2.亞臨床痛風(fēng)概念的提出；

3.首次提出堿化尿液的方法和控制目標(biāo)；

4.制定了“難治性痛風(fēng)”的定義；

5.細(xì)化NSAIDs在痛風(fēng)發(fā)作或預(yù)防發(fā)作時的推薦或建議；

6.強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素個體化使用原則。

亮點(diǎn)一：新版指南強(qiáng)調(diào)疾病知曉的重要性和終身管理的理念

1.三項建議，強(qiáng)調(diào)長期乃至終身治療理念

?建議所有高尿酸血癥與痛風(fēng)患者始終保持健康的生活方式；

?建議所有高尿酸血癥與痛風(fēng)患者知曉并終生關(guān)注血尿酸水平的影響因素，始終將血尿酸水平控制在理想范圍；

?建議所有高尿酸血癥和痛風(fēng)患者都應(yīng)了解疾病可能出現(xiàn)的危害，并定期篩查和監(jiān)測靶器官損害和控制相關(guān)合并癥。

2.患者應(yīng)了解疾病的危害和管理的意義

危害：血尿酸水平升高是高尿酸血癥和痛風(fēng)及其相關(guān)合并癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因；

意義：血尿酸長期達(dá)標(biāo)可明顯減少痛風(fēng)發(fā)作頻率、預(yù)防痛風(fēng)石形成、防止骨破壞、降低死亡風(fēng)險及改善患者生活質(zhì)量，是預(yù)防痛風(fēng)及其相關(guān)合并癥的關(guān)鍵。

因此，所有高尿酸血癥和痛風(fēng)患者，應(yīng)知曉需終身將血尿酸水平控制在240-420umol/L，并為此可能需要長期甚至終生服用降尿酸藥物。

3.部分患者需終生用藥

?大部分患者：需終生降尿酸藥物治療；

?部分患者：若低劑量藥物能夠維持長期尿酸達(dá)標(biāo)且沒有痛風(fēng)石的證據(jù)，可嘗試停用降尿酸藥物，但仍需要定期檢測血尿酸水平，維持血尿酸水平在目標(biāo)范圍。

亮點(diǎn)二：首次提出“亞臨床痛風(fēng)”概念

1.提出“亞臨床痛風(fēng)”概念的初衷是？

在高尿酸血癥患者當(dāng)中，絕大多數(shù)并無癥狀，約10%-15%會進(jìn)展為痛風(fēng)，而大部分患者時不會進(jìn)展為痛風(fēng)。但是，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，在無癥狀高尿酸血癥患者中，約40%超聲檢查中出現(xiàn)尿酸鹽沉積，在雙能CT檢查中也出現(xiàn)尿酸鹽沉積的現(xiàn)象，更嚴(yán)重者出現(xiàn)骨溶變化，關(guān)節(jié)明顯受損征象。

因此，無癥狀高尿酸血癥進(jìn)展為痛風(fēng)，是一個連續(xù)的病理過程，亞臨床痛風(fēng)是中間過渡階段。對這個階段的重視，相當(dāng)于將痛風(fēng)管理窗口提前，有助于將痛風(fēng)消滅在萌芽狀態(tài)，另一方面也是希望大家關(guān)注這部分人群。

2.強(qiáng)調(diào)無癥狀高尿酸血癥及時干預(yù)及目標(biāo)

干預(yù)時機(jī)與目標(biāo)見下圖。例：對于高尿酸無合并癥者，血尿酸＞540umol/L時因予以干預(yù)，目標(biāo)為420umol/L。

注：

高尿酸血癥合并癥：高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害（≥CKD2期）；

痛風(fēng)合并癥：痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)≥2次/年、痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石、慢性腎臟疾病、高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、缺血性心臟病、心力衰竭、發(fā)病年齡＜40歲；建議血尿酸控制在＜300umol/L。

3.降尿酸藥物的選擇

藥物推薦級別見下表。

（1）別嘌醇

療效顯著、價格低廉，尤其適用于尿酸生成增多型患者，多國指南推薦為一線用藥，建議從小劑量起始，并根據(jù)腎功能調(diào)整起始劑量、增量及最大劑量，避免因患者腎功能差引發(fā)的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增加。

中國人群使用時要特別關(guān)注別嘌醇的超敏反應(yīng)（中國臺灣地區(qū)超敏反應(yīng)發(fā)生率為2.7%），一旦發(fā)生，致死率高達(dá)30%；

而HLA-B*5801陽性與別嘌醇的超敏反應(yīng)發(fā)生具有密切相關(guān)性，亞裔人群HLA-B*5801陽性率較高（漢族，10%-15%；韓國人，12%；泰國人，6%-8%）

使用別嘌醇前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測，特別是eGFR＜60ml/min/1.73m^2的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者。HLA-B*5801陽性患者，國內(nèi)外指南均不推薦使用別嘌醇。

（2）非布司他

在因禁忌或其他原因不能使用別嘌醇時，可以選擇其他的抑制尿酸合成藥物，如非布司他，尤其適用于合并慢性腎功能不全的患者。

國內(nèi)外指南推薦差異：歐美指南多推薦非布司他為別嘌醇的替代用藥，僅在別嘌醇不耐受或療效不佳時使用——原因是其價格昂貴及潛在的心血管風(fēng)險。本指南推薦非布司他為痛風(fēng)患者的一線降尿酸藥物，原因是非布司他價格低，亞裔人群中其增加心源性猝死風(fēng)險并無足夠的證據(jù)。

用法用量：起始劑量為20mg/d，2-4周后血尿酸水平仍為達(dá)標(biāo)，可增加20mg/d；最大劑量為80mg/d。

應(yīng)關(guān)注心血管事件人群：在合并心腦血管疾病的老年人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用非布司他，并且應(yīng)密切關(guān)注患者的心血管事件。

4.藥物選擇原則

?選擇降尿酸藥物時，應(yīng)綜合考慮藥物的適應(yīng)證、禁忌證和高尿酸血癥的分型；

?在痛風(fēng)發(fā)作緩解2-4周，起始降尿酸藥物治療；

?藥物治療過程中出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，不建議停用降尿酸藥物。

?聯(lián)合用藥原則：單藥足量、足療程治療，血尿酸仍為達(dá)標(biāo)的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用兩種不同作用機(jī)制的降尿酸藥物；不推薦尿酸氧化酶與其他降尿酸藥物聯(lián)用。

亮點(diǎn)三：首次提出堿化尿液的方法和控制目標(biāo)

1.提出“堿化尿液及控制目標(biāo)”的意義？

國外指南并未明確提出堿化尿液相關(guān)推薦，而這也是本指南與國外指南的區(qū)別之一。

有研究顯示未經(jīng)治療的高尿酸血癥患者中，有60%比例尿pH＜5.5，而存在低pH尿時，患者腎結(jié)石發(fā)生率非常高，堿化尿液是預(yù)防和溶解尿酸性腎結(jié)石的主要方法。

并且，推薦高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的最佳晨尿pH值范圍為6.2-6.9，之所以控制在6.9這一上線，是因為雖然pH＞7能夠增加尿酸溶解度，但卻增加了鈣鹽結(jié)石的發(fā)生率。

2. 堿化尿液的方法和控制目標(biāo)

?建議當(dāng)高尿酸血癥與痛風(fēng)患者晨尿pH值＜6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄藥物時，定期監(jiān)測晨尿pH值（2C），可應(yīng)用簡易尿pH儀自行監(jiān)測（2C）。

?pH值＜6.0時，建議服用枸椽酸制劑、碳酸氫鈉堿化尿液，使晨尿pH值維持在6.2-6.9，以降低尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險和利于尿酸性腎結(jié)石的溶解（2C）。

3.堿化尿液常用藥物

見下表。

亮點(diǎn)四：制定了“難治性痛風(fēng)”的定義

1.難治性痛風(fēng)的定義

具備以下三條中至少一條即為難治性痛風(fēng):

（1）單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程，血尿酸仍≥360μmo/L；

（2）接受規(guī)范化治療，痛風(fēng)仍發(fā)作≥2次/年；

（3）存在多發(fā)性和（或）進(jìn)展性痛風(fēng)石。

2.推進(jìn)難治性痛風(fēng)的規(guī)范化管理

治療目標(biāo)：降低血尿酸水平和改善臨床癥狀

治療建議：

?建議將聚乙二醇重組尿酸酶制劑用于難治性痛風(fēng)患者的降尿酸治療（2B）；

?疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)藥物難以控制的痛風(fēng)患者可考慮使用白細(xì)胞介素-1（lL-1）或腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑（2C）；

?如痛風(fēng)石岀現(xiàn)局部并發(fā)癥如感染、破潰、壓迫神經(jīng)等或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時可考慮手術(shù)治療（2C）。

亮點(diǎn)五：細(xì)化“NSAIDs在痛風(fēng)發(fā)作或預(yù)防發(fā)作時”的推薦或建議

1.藥物推薦流程

見下表。

2.更多細(xì)化推薦——NSAIDs作為一線用藥，選擇性COX-2抑制劑更安全

?痛風(fēng)急性發(fā)作時，選擇性COX-2抑制劑（依托考昔）治療2-5d時疼痛緩解程度與非選擇性NSAID（吲哚美辛和雙氯芬酸）相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)和頭暈的發(fā)生率明顯減低；

?需長期服用小劑量阿司匹林的痛風(fēng)患者，建議優(yōu)先考慮選擇性COX-2抑制劑（塞來昔布）與阿司匹林聯(lián)用。

基于NSAIDs胃腸道安全性和對阿司匹林抗凝效果的影響，對有消化道岀血風(fēng)險或需長期使用小劑量阿司匹林患者，建議優(yōu)先考慮選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑（2B）。

亮點(diǎn)六：強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素個體化使用原則

1.推薦糖皮質(zhì)激素為二線鎮(zhèn)痛用藥，與國外指南存在明顯差異

本指南肯定了糖皮質(zhì)激素的鎮(zhèn)痛效果（在痛風(fēng)急性發(fā)作期，鎮(zhèn)痛效果與NSAID相似，能更好地緩解關(guān)節(jié)活動痛），但與歐美指南不同（目前歐美指南多推薦糖皮質(zhì)激素作為一線抗炎鎮(zhèn)痛藥物），本指南推薦糖皮質(zhì)激素為二線鎮(zhèn)痛藥物，主要基于防治激素濫用及反復(fù)使用增加痛風(fēng)史發(fā)生率的考慮。

僅當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時，才推薦全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。

2.如何使用糖皮質(zhì)激素

建議口服強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，3-5d停藥；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎劑量交換；當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及1-2個大關(guān)節(jié)時，建議有條件者可抽吸關(guān)節(jié)液后，行關(guān)節(jié)腔糖皮質(zhì)激素治療。