看混合型糖尿病的前世今生，聽周智廣教授娓娓道來

糖果堡寶 2020-09-15

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編者按：2019年WHO更新了糖尿病的診斷分型，將緩慢起病的自身免疫糖尿病（又稱成人隱匿性自身免疫糖尿病，即LADA）和有酮癥傾向的2型糖尿?。═2DM）定義為混合型糖尿病。這種混合型糖尿病兼具1型糖尿?。═1DM）和T2DM的特點(diǎn)，臨床異質(zhì)性大，存在較大的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議性。2020 北大糖尿病論壇上，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院周智廣教授細(xì)數(shù)混合型糖尿病的前世今生，做了專題報(bào)告。

周智廣教授 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

LADA認(rèn)知概覽

LADA是一種緩慢進(jìn)展的成人自身免疫性疾病，從本質(zhì)上來說是糖尿病連續(xù)疾病譜的中間狀態(tài)。

定義更迭

1993年，Tuomi等首次提出LADA的定義來命名GDAD陽性的T2DM患者。2005年IDS發(fā)布LADA共識(shí)，提出了LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)（①起病年齡>30歲，②任一胰島素自身抗體陽性，③起病6個(gè)月內(nèi)不依賴胰島素治療）。其后，2012年CDS發(fā)布中國(guó)LADA共識(shí)，將LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)的起病年齡設(shè)為>18歲。實(shí)際上，有關(guān)LADA一直以來存在多種術(shù)語命名（如1.5型糖尿病、緩慢起病的T1DM、非胰島素依賴性自身免疫糖尿病等）。直至2019年WHO將其命名為緩慢起病的自身免疫糖尿病。

流行病學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)，不同種族和地區(qū)的LADA患病率存在差異，高緯度地區(qū)的LADA患病率更高。2006年LADA China研究對(duì)我國(guó)46家三甲醫(yī)院進(jìn)行調(diào)查首次揭示了我國(guó)LDAD患病狀況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LADA患病率占T2DM的5.9%，是我國(guó)成人自身免疫糖尿病中最常見的類型。

遺傳背景

LADA既有T1DM易感基因，也有T2DM易感基因。其中，T1DM的易感位點(diǎn)比T2DM的遺傳位點(diǎn)能更好地區(qū)分LADA患者。這提示，LADA的遺傳背景可能更接近T1DM。此外，研究發(fā)現(xiàn)，LADA患者的HLA易感基因型頻率較健康對(duì)照組升高，但低于經(jīng)典的T1DM患者。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HLA遺傳背景存在種族特異性。中國(guó)LADA的高?；蛐褪荄R9/DR9，而該基因型在白種人中少見。

病理機(jī)制

研究顯示，B淋巴細(xì)胞參與LADA發(fā)病，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的比例下降是LADA發(fā)病的重要病理機(jī)制。具體來說，與T2DM患者和血糖正常者相比，T1DM或LADA患者外周血邊緣區(qū)B細(xì)胞比例升高。B淋巴細(xì)胞亞群的改變可能參與自身免疫耐受丟失和β細(xì)胞功能衰退。因此，B淋巴細(xì)胞亞群有望成為免疫干預(yù)的標(biāo)志物和靶點(diǎn)。

免疫異質(zhì)性

研究發(fā)現(xiàn)，LADA存在免疫異質(zhì)性，即GADA抗體低度高低有別。與相對(duì)較低滴度的LADA患者相比，高GADA滴度患者的起病年齡小，代謝綜合征更少，空腹C肽更差，HLA易感遺傳背景更強(qiáng)。此外，GADA滴度可預(yù)測(cè)LADA患者β細(xì)胞功能的衰竭。

治療

LADA治療時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用磺脲類藥物，早期使用胰島素（圖1）。此外，研究發(fā)現(xiàn)，與單用胰島素相比，DPP-4抑制劑及維生素D聯(lián)合胰島素治療均有助于保護(hù)LADA患者的胰島β細(xì)胞功能。

圖1. LADA治療應(yīng)避免磺脲類藥物，早期使用胰島素

有酮癥傾向的T2DM

起源與定義

1987年 Winter等學(xué)者報(bào)道129名非洲裔糖尿病患者酮癥起病，有明顯“三多一少”癥狀，但臨床特征與T1DM存在顯著差異（緩解期可飲食、口服藥維持血糖，46%患者肥胖，所有患者胰島自身抗體均陰性，胰島功能介于健康對(duì)照和T1DM之間，與HLA易感基因型無關(guān)），提出了有酮癥傾向的T2DM的概念。其后，也有非典型糖尿病、Flatbush糖尿病、特發(fā)性T1DM等其他術(shù)語描述此類患者。但是，目前尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

臨床特征

有關(guān)酮癥傾向T2DM的患病率尚缺少大樣本流行病學(xué)研究。相關(guān)研究顯示，其患病率存在種族差異，非洲裔和西班牙裔最高，約占25%~50%的酮癥起病患者；亞裔和白種人患病率較低，一般<10%。

病例對(duì)照研究顯示，有酮癥傾向的T2DM標(biāo)準(zhǔn)混合餐刺激后1小時(shí)C肽水平介于年齡、病程匹配的T1DM和年齡、BMI匹配的健康對(duì)照之間。10年隨訪研顯示，隨訪未發(fā)生胰島素依賴的酮癥傾向的T2DM在起病后前2~3年，胰島功能明顯恢復(fù)。

酮癥起病糖尿病的分型探索

有酮癥傾向的T2DM臨床特征與T2DM相重疊，但在緩解后卻可維持不依賴胰島素。臨床實(shí)踐中，如何才能更好地區(qū)分和鑒別？客觀來說，酮癥起病的糖尿病具有高異質(zhì)性，可能包含多種類型糖尿病（T1A、T1B、有酮癥傾向的T2DM等）。因此，Mario Maldonado等學(xué)者用Aβ分類法對(duì)酮癥起病的糖尿病做了進(jìn)一步分型，根據(jù)A（是否有胰島自身抗體）、β（酮癥恢復(fù)2周內(nèi)是否β細(xì)胞功能）將患者分為A-β 、A-β-、A β 、A β-四類。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A-β 糖尿病與酮癥傾向的T2DM重疊，是酮癥傾向糖尿病中最常見的類型。對(duì)294例酮癥起病患者的1年隨訪研究提示，Aβ法比ADA分類、改良ADA分類和BMI分類能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)隨訪1年后的β細(xì)胞功能（特異性95.9%、敏感性99.4%）。

我國(guó)周智廣教授等人創(chuàng)建的ABC分類法（A：胰島自身抗體，B：胰島分泌功能，C：中心性肥胖，BMI；圖2）能更好地區(qū)分糖尿病患者隨訪2年的胰島素依賴和β細(xì)胞功能，識(shí)別酮癥傾向的T2DM患者。

圖2. ABC分類法識(shí)別有酮癥傾向的T2DM患者

遺傳背景與病理機(jī)制

大部分研究未發(fā)現(xiàn)有酮癥傾向的T2DM患者與HLA易感基因型升高有關(guān)，其HLA易感DRB1、DQB1基因型頻率與T2DM相似。病理機(jī)制研究提示，人類皰疹病毒8可直接感染β細(xì)胞，參與酮癥傾向T2DM的發(fā)病。新型胰島素自身抗體的建立揭示部分目前所診斷的有酮癥傾向的T2DM存在胰島β細(xì)胞自身免疫損害。

總結(jié)

最后，需強(qiáng)調(diào)的是，2019WHO與2020 ADA的糖尿病分型建議并不一致。2020ADA分型中將LADA歸為免疫T1DM亞型，酮癥傾向糖尿病歸為特發(fā)T1DM。與后者相比，2019 WHO所提出的混合型糖尿病概念旨在促進(jìn)精準(zhǔn)治療與研究?？偟膩碚f，混合型糖尿病的認(rèn)識(shí)需要在爭(zhēng)議中前行，仍有待大規(guī)模、多中心隊(duì)列隨訪研究和臨床試驗(yàn)提供更多證據(jù)。

（來源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）

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