【藥品名稱(chēng)】

通用名：注射用A型肉毒毒素

英文名：Botulinum Toxin Type A for Injection

商品名：衡力

【成份】

活性成分為A型肉毒結(jié)晶毒素，生產(chǎn)用菌種為產(chǎn)毒力高的A型肉毒梭菌Hall株。輔料為蔗糖、右旋糖苷、明膠。

【適應(yīng)癥】

用于眼瞼痙攣，面肌痙攣等成人患者及某些斜視，特別是急性麻痹性斜視、共同性斜視、內(nèi)分泌肌病引起的斜視及無(wú)法手術(shù)矯正或手術(shù)效果不佳的12歲以上的斜視患者。暫時(shí)性改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動(dòng)引起的中度至重度眉間紋。

【用法用量】

本品推薦劑量不可用與其他肉毒梭菌毒素制劑的劑量互換。本品必須由具有相應(yīng)資格并有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和技能的醫(yī)務(wù)人員使用。如同其他所有藥品一樣，對(duì)于新病人起始劑量應(yīng)從最低有效劑量開(kāi)始。

對(duì)于本品的注射使用，蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司協(xié)助提供注射技術(shù)培訓(xùn)。

1. 眼瞼痙攣采用上瞼及下瞼肌肉多點(diǎn)注射法，即上、下瞼的內(nèi)外側(cè)或外眥部顳側(cè)皮下眼輪匝肌共4或5點(diǎn)。每點(diǎn)起始量為2.5U/0.1ml。注射1周后有殘存痙攣者可追加注射；病情復(fù)發(fā)者可作原量或加倍量（5.0U/0.1ml）注射。但1次注射總劑量應(yīng)不高于55U，1月內(nèi)使用總劑量不高于200U。

2. 單側(cè)面肌痙攣除注射眼瞼痙攣所列部位外，還需于面部中、下及頰部肌內(nèi)注射3點(diǎn)。依病情需要，也可對(duì)眉部?jī)?nèi)、外或上唇或下頜部肌肉進(jìn)行注射。每點(diǎn)起始量為2.5U/0.1ml。注射1周后有殘存痙攣者可追加注射；病情復(fù)發(fā)者可作原量或加倍量（5.0U/0.1ml）注射。但1次注射總劑量應(yīng)不高于55U，1月內(nèi)使用總劑量不高于200U。

3. 斜視根據(jù)斜視的種類(lèi)、部位，在0.5%地卡因表面麻醉下，籍肌電放大器或肌電儀引導(dǎo)，用同軸電極針注射不同的眼外肌。對(duì)垂直肌和小于20三棱鏡度（20^△）的水平斜視，每條肌肉起始量為1.25—2.5U；對(duì)20-40^△的水平斜視，每條肌肉起始量為2.5U；對(duì)40~50^△的水平斜視，每條肌肉的起始量為2.5U。以后根據(jù)藥物反應(yīng)，酌情增至5.0U/次；對(duì)1個(gè)月或以上的持久性Ⅵ神經(jīng)麻痹，可向內(nèi)直肌注射1.25~2.5U。

每條肌肉注射容積應(yīng)不高于0.1ml。

對(duì)低矯者可作重復(fù)注射。對(duì)病情出現(xiàn)反復(fù)者可作不定期的增量或維持量注射，但每條肌肉最大用量不超過(guò)5U。

1. 暫時(shí)性改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和成降眉間肌活動(dòng)引起的中度至重度眉間紋

   

用無(wú)菌30G針頭注射。注射位點(diǎn)5點(diǎn)，左右皺眉肌各2點(diǎn)，降眉間肌1點(diǎn)，每點(diǎn)注射0.1ml（4單位），總劑量20單位。

注射前，拇指或食指應(yīng)稍微用力放在眼眶下側(cè)，以避免注射液向眼眶下滲透，在注射過(guò)程中，針頭保持向上、向內(nèi)側(cè)的方向。

下列措施可以減少眼瞼下垂并發(fā)癥的發(fā)生：

1. 避免在上瞼提肌附近注射，尤其在降眉間肌粗大的患者中。

2. 注射皺眉肌時(shí)應(yīng)在距骨性眶上嵴以上至少1cm。

3. 確保注射的容積/劑量精確，并盡可能使用最小的有效劑量。

4. 不要在眉毛中心上方1cm內(nèi)注射毒素。

眉間紋通常在治療后1-7天開(kāi)始出現(xiàn)改善。大多數(shù)患者療效持續(xù)時(shí)間大約為3-4個(gè)月，也有一些患者可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。

制品復(fù)溶：

根據(jù)瓶簽實(shí)際標(biāo)示的單位量，參照下表進(jìn)行稀釋?zhuān)葱枰x用不同稀釋度。

復(fù)溶時(shí)氯化鈉注射液加量（ml）舉例表

加氯化鈉注射液后，輕輕振蕩直至完全溶解。毒素復(fù)溶后立即使用，亦可置2~8℃冰箱4小時(shí)內(nèi)用完。殘液、容器、注射用具等應(yīng)消毒處理。

如果第一次治療沒(méi)有達(dá)到所期望的目標(biāo)，及注射1個(gè)月較治療前沒(méi)有顯著臨床改善，應(yīng)采取如下措施：

1. 臨床驗(yàn)證毒素在所注射肌肉中的作用，包括由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用肌電圖測(cè)試；

2. 分析所有可能療效不佳的原因，如：注射肌肉選擇不當(dāng)、注射劑量不足、注射技術(shù)欠缺、出現(xiàn)固定的肌肉攣縮、拮抗肌力過(guò)弱、毒素中和抗體形成等；

3. 重新評(píng)價(jià)是否用A型肉毒毒素治療；

4. 如果首次治療后并未出現(xiàn)很明顯的不良反應(yīng)，第二次治療可采取以下措施：

   1. 分析第一次失敗的原因，調(diào)整劑量；
   2. 在肌電圖引導(dǎo)下注射；
   3. 維持兩次治療期間有3個(gè)月的間歇期。

【不良反應(yīng)】

不良反應(yīng)一般發(fā)生在注射后的前幾天，通常是短暫的.罕見(jiàn)持續(xù)數(shù)月或更長(zhǎng)。局部肌肉無(wú)力表現(xiàn)為肌肉組織中肉毒毒素的預(yù)期藥理學(xué)作用?？墒牵捎诙舅氐臄U(kuò)散，同樣會(huì)發(fā)生注射位點(diǎn)附近和/或遠(yuǎn)處的肌肉無(wú)力。

與任何注射操作一樣，可發(fā)生與注射有關(guān)的局部疼痛、感染、感覺(jué)異常、感覺(jué)減退、壓痛、腫脹、出血和/或損傷。針刺樣疼痛和/或緊張會(huì)導(dǎo)致血管迷走神經(jīng)反應(yīng)，引起暫時(shí)性低血壓和昏厥。

1. 在眼瞼、面肌痙攣治療中，少數(shù)病人可出現(xiàn)短暫的眼瞼下垂、下瞼后退、瞬目減少、瞼裂閉合不全、面肌肌力減弱等，3—8周內(nèi)自然恢復(fù)。

2. 在斜視治療過(guò)程中，部分病人可出現(xiàn)短暫的、不同程度的眼瞼下垂、垂直斜視和極個(gè)別的瞳孔散大，此與該毒素向鄰近肌肉彌散有關(guān)，數(shù)周內(nèi)自然恢復(fù)。

3. 暫時(shí)性改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌和/或降眉間肌活動(dòng)引起的中度至重度眉間紋的安全性資料來(lái)自國(guó)外兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，其中總共405位患者接受了A型肉毒毒素治療。報(bào)告的不良反應(yīng)如下。

   神經(jīng)系統(tǒng)異常

   常見(jiàn)：頭痛，感覺(jué)異常。

   眼睛異常

   常見(jiàn)：眼瞼下垂。

   胃腸道異常

   常見(jiàn)：惡心。

   皮膚和皮下組織異常

   常見(jiàn)：紅斑、皮膚緊縮感。

   骨骼肌肉和結(jié)締組織異常

   常見(jiàn)：肌肉無(wú)力。

   全身性異常和注射部位異常

   常見(jiàn)：面部疼痛、注射部位水腫、瘀斑、注射部位疼痛、注射部位刺激。

以下是包括其他適應(yīng)癥如眼瞼痙攣，面肌痙攣等成人患者及某些斜視在內(nèi)的上市后經(jīng)驗(yàn)：

A型肉毒毒素治療后，罕見(jiàn)自發(fā)性死亡報(bào)告，其發(fā)生往往與吞咽困難、肺炎和/或其他明顯的衰弱相關(guān)。

罕見(jiàn)有嚴(yán)重的和/或速發(fā)型超敏反應(yīng)的報(bào)告，例如過(guò)敏和血清病，以及其他超敏反應(yīng)的表現(xiàn)，包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。其中一些反應(yīng)既出現(xiàn)在單用A型肉毒毒素之后，也出現(xiàn)在A型肉毒毒素與其他有類(lèi)似反應(yīng)的產(chǎn)品并用之后。報(bào)告的一例死亡病例發(fā)生在用5ml1%利多卡因稀釋的A型肉毒毒素注射后。尚不能確定到底是A型肉毒毒素，還是利多卡因，或者A型肉毒毒素與利多卡因共同作用的結(jié)果。

注射A型肉毒毒素后，有心血管系統(tǒng)的不良事件，如心律失常、心肌梗死以及一些可能致命的不良事件的罕見(jiàn)報(bào)告。有些發(fā)生這些不良事件的患者本身已具有心血管疾病的危險(xiǎn)因素。注射A型肉毒毒素后，有新發(fā)癲癇和癲癇再發(fā)的病例報(bào)告，特別是在曾有過(guò)誘發(fā)經(jīng)歷的病人中。

有一例周?chē)窠?jīng)病變的報(bào)告，一位男性老年患者因頸肩部痙攣和嚴(yán)重的疼痛在11周的時(shí)間內(nèi)接受了4組A型肉毒毒素的注射，總用量為1800U。

注射A型肉毒毒素治療眼瞼痙攣后，非常罕見(jiàn)有閉角型青光眼的報(bào)告。

【禁忌】

1. 已知對(duì)A型肉毒毒素及配方中任一成分過(guò)敏者；

2. 過(guò)敏性體質(zhì)者；

3. 推薦注射部位感染者；

4. 神經(jīng)肌肉疾病，如重癥肌無(wú)力，Lambert-Eaten綜合征，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等患者；

5. 孕婦和妊娠期、哺乳期婦女。

【注意事項(xiàng)】

1. 本品有劇毒，必須有專(zhuān)人保管、發(fā)放、登記造冊(cè)、按規(guī)定適應(yīng)癥、規(guī)定劑量使用。不能超越推薦的治療劑量和治療頻率。使用本品者特別是治療斜視者應(yīng)為受過(guò)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練人員。操作者應(yīng)熟悉眼外肌和面肌等的解剖位置，熟練掌握肌電放大器使用技術(shù)，并盡量做到準(zhǔn)確、定量、慢注、減少滲漏。

2. 應(yīng)備有1：1000腎上腺素，以備偶發(fā)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)急救用。患者在注射后應(yīng)留院內(nèi)短期觀察。

3. 凡有發(fā)熱、急性傳染病者緩用；心、肝、肺疾患、活動(dòng)性肺結(jié)核、血液病患者和12歲以下兒童慎用本品。

4. 對(duì)大于50-棱鏡度斜視、固定性斜視、外直肌無(wú)力的Duane's綜合癥，手術(shù)過(guò)矯性斜視、慢性麻痹性斜視、慢性第Ⅵ或第Ⅲ對(duì)顱神經(jīng)麻痹、嚴(yán)重的肌肉纖維攣縮者療效不佳或無(wú)效。

5. 超敏反應(yīng)

   罕見(jiàn)有嚴(yán)重和/或速發(fā)型超敏反應(yīng)，例如過(guò)敏反應(yīng)和血清病，以及其他變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。在本品單獨(dú)或與其他有類(lèi)似藥物反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用后，有相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。如果出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)該停止注射，并立即進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委?。?bào)告了一例致命性過(guò)敏反應(yīng)，用5ml 1%利多卡因稀釋的本品注射后患者發(fā)生死亡。尚不能夠確定死亡原因是由本品、利多卡因或二種藥物聯(lián)合所致。

6. 先前已患神經(jīng)肌肉障礙

   患有外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾?。ɡ?，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變）或神經(jīng)肌肉接頭疾病的患者接受本品治療應(yīng)慎重。患有已知的或未知的神經(jīng)肌肉疾病的患者在常規(guī)劑量下出現(xiàn)具有臨床意義的全身效應(yīng)（包括嚴(yán)重吞咽困難和呼吸功能損害）的危險(xiǎn)增加。其中一些病例的吞咽困難可持續(xù)數(shù)月，并需要放置胃飼輔助進(jìn)食。

7. 各種類(lèi)型肉毒毒素的彌散

   已經(jīng)報(bào)告了可能與肉毒毒素從注射部位彌散相關(guān)的不良事件，有時(shí)可導(dǎo)致死亡，有的死亡病例與吞咽困難、肺炎和/或明顯衰弱有關(guān)。

   接受治療劑量的患者可能出現(xiàn)注射部位附近或遠(yuǎn)處的肌肉無(wú)力。潛在神經(jīng)疾病患者（包括吞咽困難）可增加這些不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。這些患者應(yīng)該在專(zhuān)科醫(yī)生的監(jiān)督下使用肉毒毒素產(chǎn)品，只有考慮治療受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用本品。具有吞咽困難和誤吸病史的患者使用本品更應(yīng)特別慎重。

   建議患者或護(hù)理人員，如果出現(xiàn)吞咽、語(yǔ)言或呼吸異常，應(yīng)該立即尋求醫(yī)療幫助。

8. 心血管系統(tǒng)

   注射本品后，罕見(jiàn)有心血管系統(tǒng)的不良事件（如心律不齊和心肌梗死，其中一些可有致命性結(jié)果）。其中一些患者本身已經(jīng)有高危因素（包括先前已有的心血管疾?。?。尚不清楚這些不良事件與本品的確切相關(guān)性。

9. 癲癇發(fā)作

   報(bào)告有新發(fā)或癲癇復(fù)發(fā)病例，多發(fā)生在具有癲癇易感的患者中。尚未確立這些不良事件與肉毒毒素注射的相關(guān)性。在兒童中，主要是發(fā)生在兒童腦性癱瘓患者治療痙攣狀態(tài)時(shí)。

10. 免疫原性

    A型肉毒毒素中和抗體的形成可能會(huì)降低肉毒毒素的生物學(xué)活性，從而影響本品的療效。

    尚未確定中和抗體生成的主要影響因素。一些臨床試驗(yàn)結(jié)果提示過(guò)于頻繁或過(guò)大劑量的本品注射可能會(huì)導(dǎo)致較高的抗體生成發(fā)生率。通過(guò)注射最低有效劑量并保持最長(zhǎng)的適宜注射間隔，可使抗體生成的可能性最小化。

11. 其他

    注射部位存在感染，以及目標(biāo)肌肉過(guò)度無(wú)力或有萎縮時(shí)，應(yīng)該慎重使用本品。

    與任何注射治療一樣，可出現(xiàn)與注射本身有關(guān)的不良事件，包括局部疼痛、感染、感覺(jué)異常、感覺(jué)減退、壓痛、腫脹冰腫、紅斑、局部感染、出血和/或損傷。注射相關(guān)的疼痛和/或緊張可導(dǎo)致血管迷走神經(jīng)的反應(yīng)，包括短暫性癥狀性的低血壓和暈厥。當(dāng)注射部位接近易受損害的解剖結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。

12. 氨基糖苷類(lèi)抗菌素（如慶大霉素等）能加強(qiáng)肉毒毒素的作用，使用本品期間禁用上述抗生素。另外使用本品期間禁用膽堿脂酶拮抗劑、琥珀酰膽堿、箭毒樣去極化拮抗劑、硫酸酶、喹尼丁、鈣離子通道阻滯劑、林可霉素、多粘菌素等藥物。

13. 本品注射眼輪匝肌使瞬目減少，可導(dǎo)致角膜暴露、持久的上皮缺損和角膜潰瘍，特別是在第Ⅶ腦神經(jīng)疾病的患者。本品慎用于注射部位皮膚感染、明顯面部不對(duì)稱(chēng)、眼瞼下垂、過(guò)度皮膚松垂、深的皮膚瘢痕、脂質(zhì)分泌厚的皮膚或物理拉伸也不能減少皺紋眉的患者。本品的注射間隔不應(yīng)少于3個(gè)月，應(yīng)該采用最低的有效劑量。

14. 推薦本品用于皺眉紋適應(yīng)癥時(shí)，每一個(gè)包裝僅用于一位患者的一次性治療。