本文來自公眾號：神經(jīng)現(xiàn)實（ID：neureality），作者：Alison Abbott，原文標(biāo)題：《在動物心中：大腦內(nèi)在狀態(tài)發(fā)生了什么？》，題圖來自電影《頭腦特工隊》

2018年，詹妮弗·李（Jennifer Li）和德瑞·羅伯森（Drew Robson）曾分析過來自一項斑馬魚大腦實驗的數(shù)據(jù)，當(dāng)兩人在高達(dá)萬億字節(jié)量級的實驗數(shù)據(jù)中苦苦探索時，他們發(fā)現(xiàn)了一小群“通靈”的細(xì)胞。

這兩位神經(jīng)科學(xué)家計劃繪制斑馬魚幼體覓食過程的腦活動圖譜，并觀測神經(jīng)元間的交流如何變化。這是他們在哈佛大學(xué)自己設(shè)立的技術(shù)平臺的首次正式實驗。這一平臺使他們得以觀測到斑馬魚幼體腦內(nèi)的每一個細(xì)胞，盡管幼魚們還沒一根睫毛長。它們在一個直徑35毫米的水碟里自由游動，尋覓著它們的微小獵物。

在科學(xué)家們體量龐大的數(shù)據(jù)里，出現(xiàn)了一小群可以預(yù)測幼魚何時會捕捉并吞咽食物的神經(jīng)元。這其中的一些甚至在幼魚將視線集中在獵物身上的幾秒前就被激活。

但這里有件怪事：當(dāng)科學(xué)家們更深入地分析數(shù)據(jù)，他們意識到這些“通靈”細(xì)胞的活躍時長異常的長——并非像大多數(shù)神經(jīng)元那樣只活躍幾秒鐘，而是好幾分鐘。事實上，這幾乎是幼體整個捕食過程的時長。

李表示：“這也太詭異了，一點都說不通?！?/p>

李和羅伯森查閱文獻后逐漸意識到，這些細(xì)胞的活躍過程設(shè)定了一個整體的“大腦狀態(tài)”——一種可以指示幼體對眼前獵物集中精神的、十分持久的腦活動。這對搭檔還了解到，在過去的幾年里，其他的科學(xué)家已經(jīng)用多種方法，在不同物種身上找到了類似的內(nèi)在腦狀態(tài)，這些內(nèi)在狀態(tài)甚至可以在沒有外界環(huán)境變化的情況下改變動物的行為。

這些科學(xué)家中的一部分，例如李和羅伯森，是在探索自己記錄的全腦活動數(shù)據(jù)時意外發(fā)現(xiàn)這個結(jié)果的。其他人則是預(yù)先假設(shè)編碼大腦內(nèi)在狀態(tài)的神經(jīng)元一定存在，然后努力在離散的、研究得較透徹的腦區(qū)尋找這類細(xì)胞。比如，2020年初，在帕薩迪納加州理工學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家大衛(wèi)·安德森（David Anderson）等人，發(fā)現(xiàn)了一種由一小群神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)編碼的大腦內(nèi)在狀態(tài)，它會為果蠅參與求偶或打斗行為做準(zhǔn)備。

力求理解大腦的編碼語言的神經(jīng)科學(xué)家們，通常研究大腦的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)如何處理感覺信息并做出反應(yīng)，包括動作和說話。但他們并沒能探究這兩者關(guān)系中的重點——那些將表現(xiàn)動物情感和欲望的特征隱藏起來的腦活動，這些活動數(shù)量眾多，可以幫助大腦校準(zhǔn)動物行為。測量編碼內(nèi)在腦狀態(tài)的特定細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的活動，甚至在短短幾年前還是不可實現(xiàn)的任務(wù)。

大量新技術(shù)的涌現(xiàn)改變了這一點。這些方法幫助科學(xué)家們以前所未有的精細(xì)度，追蹤大腦的電信號，以毫秒級的時間尺度量化動物的自然行為，并在這些實驗所產(chǎn)出的大量數(shù)據(jù)里尋找活動特征。這些特征可能是大腦所能產(chǎn)生的無數(shù)內(nèi)在狀態(tài)的特定信號。那么，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)就是理解這些狀態(tài)的含義了。

三群神經(jīng)元分別控制著斑馬魚幼體：原地不動（左），探索（中），在不動和探索之間切換（右）。J.C.Marques et al., Nature.

一部分神經(jīng)科學(xué)家們運用這些技術(shù)，大膽地探究了一類影響深遠(yuǎn)的內(nèi)在腦狀態(tài)：情感。另一部分則將技術(shù)用于探索動機，以及包括饑渴在內(nèi)的生存動力。對于有些狀態(tài)信號，連研究它的科學(xué)家甚至都找不出詞匯來描述。

關(guān)于內(nèi)在腦狀態(tài)的研究潮流方興未艾，其結(jié)果甚至有潛在的醫(yī)用價值?！靶睦砑膊”举|(zhì)上就是內(nèi)在狀態(tài)被打亂了，我們需要了解這樣的內(nèi)在狀態(tài)?！奔s書亞·戈登 （Joshua Gordon）如是說，他在馬里蘭州貝賽斯達(dá)市的美國國家心理健康研究所（US National Institute of Mental Health）擔(dān)任所長。

一、心靈的框架

每一個動物的腦子里，都隨時被來自自己眼、耳、鼻或是皮膚等感覺器官的外界信息轟炸著。這些信息最初都會經(jīng)過感覺皮層的處理。之后的處理步驟就很神秘了，信息會經(jīng)過好幾種內(nèi)在腦狀態(tài)的過濾，這些狀態(tài)象征著動物每時每刻的心情和欲望的變化。

最終，運動皮層產(chǎn)生與此狀態(tài)對應(yīng)的動作——比如彈走那只讓你發(fā)癢的蒼蠅，或是走向香美的食物。內(nèi)在狀態(tài)也可以不依賴感覺輸入和行為輸出，完全來自腦內(nèi)活動：比如做白日夢，或是在腦內(nèi)回想你一整天所經(jīng)歷的事件。

過去幾年里對內(nèi)在腦狀態(tài)的見解，改變著研究大腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)科學(xué)家們對動物行為的看法?！拔覀冊?jīng)把動物視作一種對刺激產(chǎn)生反應(yīng)的機器，但現(xiàn)在我們開始意識到，真正有趣的東西其實都是在腦內(nèi)產(chǎn)生的，它們改變著感覺輸入的處理方式——從而改變動物輸出的行為?！奔~約冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory）的神經(jīng)科學(xué)家安妮·丘奇蘭德（Anne Churchland）這么說。

安德森曾將全身心投入于研究這個有趣的中間橋梁的方法。六年前，他決定創(chuàng)建一個理論框架來研究表現(xiàn)情感的內(nèi)在狀態(tài)。某些心理學(xué)家認(rèn)為，因為動物無法用人類語言表達(dá)情感，我們就無法研究它們的情感。安德森對這樣的觀點感到厭倦。和他在加州理工的同事羅菲·阿道福斯（Ralph Adolphs）一起，安德森提出并發(fā)表了一個假說，描述了與內(nèi)在腦狀態(tài)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路所需具備的特性。

他們認(rèn)為最重要的是，大腦內(nèi)在狀態(tài)要比激發(fā)它的刺激持續(xù)更久。那么，這個狀態(tài)背后的神經(jīng)環(huán)路必有的一個關(guān)鍵特性就是持續(xù)性，安德森說道?！叭绻阍谏嚼锿讲綍r遇見一條蛇，你會嚇得跳起來。十分鐘過后，你大腦內(nèi)關(guān)于恐懼的內(nèi)在狀態(tài)還在活躍，結(jié)果你在路上看到一根木棒就又跳了起來?！?/p>

內(nèi)在狀態(tài)的其他特性還包括泛化性，也就是不同的刺激可能觸發(fā)同一個狀態(tài)；還有擴展性，意味著不同刺激引發(fā)的狀態(tài)可能有不同的強度。這篇文章的影響頗為深遠(yuǎn)。李說，在她和羅伯森嘗試?yán)斫馑麄兊摹巴`細(xì)胞”時，這篇文章“給予了我們啟發(fā)”。

在華盛頓西雅圖的艾倫研究所，科研人員正在用神經(jīng)像素探針（Neuropixels probe）同時記錄幾百個神經(jīng)元的活動。

艾倫研究所（Allen Institute）

安德森和阿道福斯的文章發(fā)表于2014年，正是大量神經(jīng)科技開始讓很多重要實驗變得可行的時候。那時，同時記錄數(shù)量眾多的單個細(xì)胞活動已成現(xiàn)實。自此之后，這類技術(shù)得到了驚人的改進和拓展，讓科學(xué)家們能夠分析之前根本沒法得到的活動數(shù)據(jù)。

這些技術(shù)中最頂尖的是神經(jīng)像素探針（Neuropixels probe），它總共只有10毫米長，卻可以直接同時記錄不同腦區(qū)的上百個神經(jīng)元的活動。除此之外，特別的成像技術(shù)能夠展現(xiàn)大腦內(nèi)上萬個細(xì)胞的活躍區(qū)域。比如鈣離子成像，基因工程改造的動物可以在它們的細(xì)胞里表達(dá)一種能夠檢測鈣離子的分子——當(dāng)鈣離子在神經(jīng)元發(fā)放時大量流入其內(nèi)，這種分子就會發(fā)出熒光。

新的自動行為監(jiān)測技術(shù)可以錄制動物在好幾個小時里的自由活動，然后以毫秒的精度分析視頻里的每個動作元素。再將這些元素與記錄的神經(jīng)元活動在時序上相匹配，將每時每刻的腦活動和特定動作對應(yīng)起來。

神經(jīng)科學(xué)家們利用大量的機器學(xué)習(xí)、人工智能和新數(shù)學(xué)工具，來分析運用這些技術(shù)的實驗所產(chǎn)生的，十億字節(jié)或是萬億字節(jié)的數(shù)據(jù)，然后試圖找出能代表內(nèi)在腦狀態(tài)的神經(jīng)活動特征。

二、準(zhǔn)備好行動

在安德森第一個關(guān)于內(nèi)在狀態(tài)的研究里，他決定從實驗室以前對果蠅的攻擊性研究入手，單是果蠅的小腦子內(nèi)就有大約十萬個神經(jīng)元。在很多物種里，雌性出現(xiàn)時，雄性之間會開始相互攻擊——這是一類已經(jīng)得到廣泛證實的行為，安德森稱之為“特洛伊的海倫效應(yīng)”（Helen of Troy effect），借鑒了古希臘神話里海倫的求婚者挑起了戰(zhàn)爭的典故。

果蠅也不例外：間接的證據(jù)表示，當(dāng)雄性接觸到了雌性后，它們會進入一種對雌性唱歌求偶，又同時和其他雄果蠅打斗的狀態(tài)，這個狀態(tài)會持續(xù)好幾分鐘之久?！皩τ诠壎虝旱囊簧鷣碚f，那可是相當(dāng)長的一段時間啊?！卑驳律f。

他決定尋找與這個持久求偶和打斗的行為相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路。求偶和打斗行為已知是由P1神經(jīng)元引發(fā)的，它們被發(fā)現(xiàn)在一個控制社交行為的腦區(qū)里。這些神經(jīng)元發(fā)放的速度很快，以至于它們的活動本身不足以維持一個內(nèi)在狀態(tài)。運用成像技術(shù)以及自動的行為分析，安德森的研究小組在另一個腦區(qū)發(fā)現(xiàn)了一群在P1神經(jīng)元發(fā)放后才活躍的細(xì)胞。

大多數(shù)此類“跟隨者細(xì)胞”的活動開關(guān)得很快，但是一群叫做pCd的神經(jīng)元能持續(xù)發(fā)放好幾分鐘。當(dāng)研究者在這些細(xì)胞里嵌入一個光敏蛋白，然后利用激光將這些細(xì)胞關(guān)閉，結(jié)果，P1細(xì)胞活動所引起的行為不再具有持續(xù)性。當(dāng)他們繞過P1直接激活這群細(xì)胞時，什么都沒發(fā)生：這些pCd細(xì)胞依賴于P1細(xì)胞作為導(dǎo)火索，一旦被“點燃”，它們就保持發(fā)放，持續(xù)時間長過最初的激發(fā)信號。安德森說，如果一定要讓他給這種狀態(tài)命名，那么他會稱它為“準(zhǔn)備執(zhí)行社交行為的狀態(tài)”。

他的團隊還在小鼠身上做了相似的實驗，小鼠擁有更復(fù)雜的大腦，有大約一億個神經(jīng)元。研究員們在下丘腦發(fā)現(xiàn)了一群特別的細(xì)胞，它們就像pCd細(xì)胞一樣，由一個內(nèi)在動力驅(qū)動并持續(xù)活躍著——這次的內(nèi)在動力是恐懼。

當(dāng)研究員將一只大鼠放置在實驗小鼠附近幾秒，小鼠會在幾分鐘里一直表現(xiàn)出防御行為，緊貼著墻壁，這群細(xì)胞就在這段時間里一直持續(xù)發(fā)放。當(dāng)研究員用同樣的光照辦法將這群細(xì)胞激活或是抑制，緊貼墻壁的行為就能相應(yīng)地出現(xiàn)或消失，甚至在大鼠不在的情況下也是如此。

盡管在做任務(wù)，這只小鼠大部分的腦活動還是集中于控制它的胡須擺動上。

C.Stringer et al., Science.

神經(jīng)科學(xué)家們現(xiàn)在正在各個腦區(qū)探索有持續(xù)性活動的細(xì)胞群。在瑞士巴塞爾的弗里德里希·米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所（Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research）的安德瑞斯·盧西（Andreas Lüthi），和巴塞爾大學(xué)（University of Basel）的珍·格倫德曼（Jan Gründemann），在小鼠身上利用鈣離子成像，研究調(diào)控一系列情感和行為的杏仁核。

這個團隊發(fā)現(xiàn)了兩種不同的神經(jīng)元群體，它們具有持續(xù)的發(fā)放性，但它們的活動方式在兩種特定的行為間切換時是相反的，也就是探索環(huán)境的行為和展露防御的行為（例如原地僵?。?/span>。

格倫德曼認(rèn)為，杏仁核細(xì)胞不太可能單獨工作，維持探索或是防御狀態(tài)一定得靠全腦的細(xì)胞共同合作。“我相信在龐大的全腦網(wǎng)絡(luò)里，杏仁核只是一個小節(jié)點?！彼@么說。

三、故事的全貌

當(dāng)很多研究者在特定的腦區(qū)尋找有持久活動的細(xì)胞時，2019年9月搬到德國馬克思·普朗克生物控制研究所（Max Planck Institute for Biological Cybernetics）一起組建了實驗室的李和羅伯森，幾乎是偶然發(fā)現(xiàn)持久活躍的神經(jīng)元的。

他們的斑馬魚幼體比果蠅要簡單一些，只有大約八萬個腦細(xì)胞。因為這些小魚是透明的，所以它們幾乎所有神經(jīng)元的活動都可以用鈣離子成像觀測。

他們提出了一個能同時追蹤自由游動的斑馬魚幼體的動作和神經(jīng)活動的方法。他們配置的熒光顯微鏡能隨著幼魚來移動它的成像平臺，這樣就能將幼魚保持在一個固定的視野里，然后在幼魚移動時捕捉其神經(jīng)元的每一個熒光信號。這個技術(shù)系統(tǒng)也會拍攝幼魚的動作視頻——90分鐘內(nèi)能產(chǎn)出4.5萬億字節(jié)的數(shù)據(jù)——從而讓研究者將每秒的動作和神經(jīng)活動配對。

幼魚也許看起來沒有小鼠甚至果蠅一樣豐富的內(nèi)部生活，但是它們一生至少有一個重大的行為決策，也就是選擇在本土捕食還是到不熟悉的水域?qū)ふ倚碌氖澄?。?dāng)李和羅伯森觀測魚幼體做這個選擇時，他們發(fā)現(xiàn)了三群神經(jīng)元：一群在它們本土捕食時持續(xù)發(fā)放，一群在它們探索新環(huán)境時持續(xù)發(fā)放，第三群在它們在前兩個狀態(tài)之間切換時瞬間發(fā)放。

令人驚訝的是，這些過幾分鐘就會自動切換的狀態(tài)似乎不會受饑餓感影響——“就像我們自己睡眠與清醒狀態(tài)之間的自動切換一樣，只不過它們的發(fā)生在一個很短的時間尺度上?！绷_伯森說道。

研究更復(fù)雜的生物的神經(jīng)科學(xué)家們并不能一次性同時觀測全腦的活動，但他們也成功地找到了編碼內(nèi)在腦狀態(tài)的一些線索，它們的網(wǎng)絡(luò)遍布整個大腦。在富有技術(shù)挑戰(zhàn)性的小鼠實驗里，他們用鈣離子成像同時記錄了上千個神經(jīng)元的活動，用單個神經(jīng)像素電極（可在腦內(nèi)同時插入多個該電極）同時記錄了上百個神經(jīng)元。

在一篇發(fā)表于2019年的文章里，加州斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家卡爾·得瑟洛斯（Karl Deisseroth）和他的團隊用神經(jīng)像素探針，在口渴的小鼠從一個小水管里舔水的同時，在34個皮層及下皮層腦區(qū)里記錄了兩萬四千個神經(jīng)元的活動。他們成功地在與舔水行為相關(guān)的信號里，篩選出了有關(guān)口渴腦狀態(tài)的信號。他們發(fā)現(xiàn)這些發(fā)射腦狀態(tài)信號的神經(jīng)元活動遍布了整個大腦——并非只存在于口渴細(xì)胞集中分布的下丘腦。

利用這些廣泛的記錄技術(shù)，神經(jīng)科學(xué)家們意識到，在動物執(zhí)行一個任務(wù)的背后有太多的活動——而且并不是所有活動都是第一眼就能看出它的相關(guān)性的。2019年幾篇里程碑式的論文里，倫敦大學(xué)學(xué)院的肯尼斯·哈里斯（Kenneth Harris）帶領(lǐng)的實驗團隊和澈池蘭實驗室指出，當(dāng)一只小鼠在做一個任務(wù)時，它整個大腦的神經(jīng)元都在發(fā)放，盡管這其中很大一部分的活動都和這個任務(wù)沒有任何關(guān)系。

一些神經(jīng)元活動反而與動物不安的動作相關(guān)。然而接近三分之二的任務(wù)之外的活動，都與任何動作或反應(yīng)無關(guān)?！斑@其中也許有和內(nèi)在腦狀態(tài)相關(guān)的活動?！惫锼拐f道。

四、忙碌的大腦

許多神經(jīng)科學(xué)家表示，單是全腦記錄實驗所產(chǎn)生的巨大數(shù)據(jù)量，就已經(jīng)成為了這個領(lǐng)域最大的瓶頸。不過他們已經(jīng)在篩選數(shù)據(jù)的技術(shù)上取得了進步。常用的方法之一就是用一種叫做“隱馬爾可夫模型”（the hidden Markov model, HMM）的方法，來預(yù)測系統(tǒng)在特定時間里切換不同狀態(tài)的概率。

新澤西普林斯頓大學(xué)的馬拉·莫西（Mala Murthy）和她的同事利用HMM，探究在雄果蠅向雌果蠅求愛時，影響它們選擇不同求偶歌曲背后的大腦的秘密。雄果蠅每時每刻都要選擇，是唱不連貫的脈沖波，還是較長的哼唱。這個選擇很大一部分（但不是全權(quán)地）取決于雌果蠅回應(yīng)它們的方式。莫西的團隊也發(fā)現(xiàn)了三種影響雄性歌曲選擇的內(nèi)在腦狀態(tài)， 他們將這三種果蠅的性情稱為“閉關(guān)”“追求”和“無所謂”。

無論每個科學(xué)家選擇的模式生物有多復(fù)雜，無論是蟲、魚、果蠅或是老鼠，大腦作為一個整體是如何調(diào)控內(nèi)在狀態(tài)的，“才是我們所有人都開始思考的問題”，麻省理工學(xué)院的斯提夫·福拉威（Steve Flavell）這么說到。2013年，斯提夫等人發(fā)現(xiàn)，就連只有302個神經(jīng)元的線蟲（Caenorhabditis elegans worm）的大腦，都有可以驅(qū)動特定行為的內(nèi)在腦狀態(tài)的屬性，包括兩類持續(xù)發(fā)放的神經(jīng)元，它們控制線蟲是在附近徘徊還是有目的地游動。從那之后，他的團隊找出了編碼這兩個狀態(tài)以及在兩者之間切換的整個神經(jīng)環(huán)路。

除了探究基礎(chǔ)生物學(xué)問題，研究者們也著眼于理解特定狀態(tài)在腦內(nèi)表現(xiàn)的機理在醫(yī)療運用上的潛在益處。例如，在研究嚙齒類動物的痛覺機理的典型實驗里，研究者們依賴于觀測大鼠將爪子從滾燙的盤子上移開的過程?！澳莻€移動的瞬間反映的是痛覺里自我保護的那一部分，而非痛覺感知本身”，麻省波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家克利佛德·伍弗（Clifford Woolf）如是說。

他認(rèn)為基于這樣的實驗結(jié)果建立的痛覺模型很糟，因為那和真正的痛覺仍有一步之遙。他已經(jīng)發(fā)起了一個研究項目，致力于直接讀取大腦痛覺感知的內(nèi)在狀態(tài)信號——這應(yīng)該比等待動物作出反應(yīng)，能提供更具體、時間精度更高的數(shù)據(jù)。他說：“我對我們正處在一個極少見的、轉(zhuǎn)變科學(xué)方法的時段而倍感樂觀?！?/p>

在這個新領(lǐng)域里，連基礎(chǔ)問題都可以研究了，李說道，“盡管如此，在這一階段，我們依然還在試圖理解我們研究的問題到底是什么?！?/p>

參考文獻

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來源：

https://www./articles/d41586-020-02337-x?utm_source=other&utm_medium=other&utm_content=external&utm_campaign=JRCN_USG_JG02_CN_Stork

本文來自公眾號：神經(jīng)現(xiàn)實（ID：neureality），作者：Alison Abbott