小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌最具侵襲性的組織學(xué)亞型，容易引起早期腦轉(zhuǎn)移。盡管SCLC新療法正在進(jìn)步，SCLC伴隨腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍然很差。近日，來(lái)自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)的研究人員在FASEB J雜志中提供證據(jù)表明外泌體在SCLC腦轉(zhuǎn)移中的作用。由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生的外泌體介導(dǎo)的S100A16高表達(dá)賦予了SCLC的腦轉(zhuǎn)移過(guò)程。

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是在所有肺癌種類中最具侵襲性的惡性腫瘤類型，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的增殖能力和早期轉(zhuǎn)移能力。腦是SCLC轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位，高達(dá)50-80％的SCLC病例都有轉(zhuǎn)移到大腦的情況，這是導(dǎo)致大多數(shù)SCLC相關(guān)死亡的原因。并且，超過(guò)30％的腦轉(zhuǎn)移都來(lái)自SCLC。雖然在SCLC管控方面取得了很多進(jìn)展，但SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后一直很差。因此，了解SCLC相關(guān)腦轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分子機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的治療選擇是必要的。

與其他器官相比，腦中的微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成了緊密的物理血腦屏障（BBB），以防止物質(zhì)在血液和腦間質(zhì)液之間交換。因此，BBB的存在是腫瘤細(xì)胞突破的障礙。然而，SCLC表現(xiàn)出明顯的器官特異性和轉(zhuǎn)移趨向性，并且通常在診斷前已經(jīng)轉(zhuǎn)移到大腦。因此，必須有獨(dú)特的機(jī)制來(lái)解釋SCLC腦轉(zhuǎn)移的器官趨向性。越來(lái)越多的研究揭示了NSCLC向大腦轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制，NSCLC相關(guān)特征和表面標(biāo)志物可指導(dǎo)器官特異性轉(zhuǎn)移。例如，CD44和趨化因子受體-4在NSCLC細(xì)胞表面上的表達(dá)被認(rèn)為有助于肺癌細(xì)胞向腦細(xì)胞轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）在源自肺腺癌的腦轉(zhuǎn)移灶中特異性過(guò)表達(dá)，這表明MMP9在腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血管系統(tǒng)向腦實(shí)質(zhì)中的遷移中具有重要作用。此外，一系列研究發(fā)現(xiàn)了許多NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的生長(zhǎng)因子。雖然SCLC的獨(dú)特之處在于它具有很高的腦轉(zhuǎn)移傾向，但對(duì)SCLC腦轉(zhuǎn)移的關(guān)注卻比較有限。一項(xiàng)臨床研究表明趨化因子受體-4的高表達(dá)可能與SCLC腦轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且腦轉(zhuǎn)移中存在Disheveled-1、Disheveled-3、E-cadherin和β-Catenin的異常表達(dá)，這表明Wnt信號(hào)在SCLC腦轉(zhuǎn)移中的重要性。研究人員之前的研究揭示了在SCLC細(xì)胞遷移穿過(guò)BBB期間，RLC/Rho相關(guān)蛋白激酶信號(hào)通路在人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HBMECs）中的作用。此外，SCLC細(xì)胞可能釋放PIGF以增加BBB通透性，從而促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移。此外，HBMEC條件培養(yǎng)基培養(yǎng)下的SCLC細(xì)胞的粘附和跨內(nèi)皮遷移增加歸因于源自SCLC細(xì)胞的膜聯(lián)蛋白A1的自分泌信號(hào)傳導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)表明，SCLC細(xì)胞與相關(guān)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用可能促進(jìn)SCLC細(xì)胞獲得跨內(nèi)皮遷移的能力。腫瘤細(xì)胞的腦特異性轉(zhuǎn)移不僅取決于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接的選擇性開(kāi)放，還取決于腦實(shí)質(zhì)中腫瘤細(xì)胞的存活力。目前，腦微血管系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中對(duì)腦內(nèi)SCLC轉(zhuǎn)移性定植和生長(zhǎng)的潛在機(jī)理仍然知之甚少。

在之前的研究中，研究人員建立了一個(gè)涉及細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)的體外模型，以探索SCLC細(xì)胞是否對(duì)來(lái)自腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)起反應(yīng)，或來(lái)自腫瘤細(xì)胞影響微血管內(nèi)皮細(xì)胞的改變。與腦內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)的SCLC細(xì)胞的基因表達(dá)譜顯示，S100家族的成員S100A16和膜聯(lián)蛋白家族顯著上調(diào)。因此，研究人員推測(cè)S100A16與SCLC惡性腫瘤有關(guān)，尤其是腦轉(zhuǎn)移過(guò)程中。在食管中檢測(cè)到S100A16的高表達(dá)，在肺和腦中是低表達(dá)。 S100A16在每個(gè)特定組織中的生理功能尚不完全清楚。據(jù)報(bào)道，S100A16在各種腫瘤中上調(diào)。 S100A16和S100A14的共表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后不良有關(guān)。這些蛋白質(zhì)相互作用可通過(guò)與細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的相互作用促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲活性。此外，S100A16的上調(diào)通過(guò)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中的Notch1途徑促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。相反，口腔鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本中S100A16表達(dá)的下調(diào)與預(yù)后不良和低分化程度相關(guān)。S100A16于口腔鱗狀細(xì)胞癌中不具侵襲性的腫瘤表型相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)暗示S100A16在腫瘤發(fā)展和進(jìn)展中起著不同的作用，這取決于癌癥的病理類型。在肺癌中，兩項(xiàng)研究得出結(jié)論，S100A16是一種有希望的生物標(biāo)記物，肺腺癌鉑類輔助化療有效性的預(yù)后標(biāo)志物。然而，S100A16的病理作用，特別是SCLC腦轉(zhuǎn)移中，至今尚未見(jiàn)報(bào)道。

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用體外細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，SCLC細(xì)胞與HBMECs的共培養(yǎng)導(dǎo)致SCLC細(xì)胞中S100A16的表達(dá)增加。相反，用外泌體釋放抑制劑GW4869處理HBMEC顯著阻斷了共培養(yǎng)的SCLC細(xì)胞中的這種作用。Western印跡分析和免疫熒光的結(jié)果表明，通過(guò)超速離心純化的HBMEC外泌體也誘導(dǎo)受體SCLC細(xì)胞中S100A16的升高以及從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的易位。抑制實(shí)驗(yàn)表明，升高的S100A16有助于HBMEC外泌體對(duì)應(yīng)激下受體SCLC細(xì)胞的存活。此外，SCLC細(xì)胞中S100A16的升高阻止了線粒體膜電位的損失，在應(yīng)激條件下細(xì)胞凋亡抵抗性增強(qiáng)。進(jìn)一步的結(jié)果表明，S100A16介導(dǎo)的保護(hù)作用是由線粒體膜電位中的重要元素，即線粒體內(nèi)膜中的蛋白質(zhì)抑制素-1（PHB-1）引起的。研究結(jié)果表明，升高的S100A16通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能在促進(jìn)SCLC細(xì)胞存活中發(fā)揮積極作用，S100A16可認(rèn)為是SCLC腦轉(zhuǎn)移的重要潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：Xu ZH, Miao ZW, Jiang QZ, Gan DX, Wei XG, Xue XZ, Li JQ, Zheng F,Qin XX, Fang WG, Chen YH, Li B. Brain microvascular endothelial cell exosome-mediated S100A16 up-regulation confers small-cell lung cancer cell survival in brain. FASEB J. 2018 Sep 5:fj201800428R.

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