新化藥注冊(cè)分類(lèi)將2類(lèi)新藥定義為“境內(nèi)外均未上市的改良型新藥”，其中，2.1類(lèi)新藥定義為“境內(nèi)外均未上市的，含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對(duì)已知活性成份成酯，或者對(duì)已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類(lèi)活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的原料藥及其制劑”。

雖然2.1類(lèi)新藥設(shè)置了誘人的3年保護(hù)期，但要求具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，以至于新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施了很長(zhǎng)一段時(shí)間仍無(wú)人問(wèn)津，成為了新注冊(cè)分類(lèi)下最受冷落的品類(lèi)。截至3月17日，也僅有1個(gè)2.1類(lèi)新藥申報(bào)，這個(gè)藥物就是正大天晴在2016年11月24日申報(bào)的艾酚福韋。

從注冊(cè)分類(lèi)和藥品名稱(chēng)推測(cè)，艾酚福韋應(yīng)該是替諾福韋艾拉酚的改鹽改構(gòu)產(chǎn)物。隨著新化藥注冊(cè)分類(lèi)的實(shí)施、一致性評(píng)價(jià)、招標(biāo)新政的出臺(tái)，大家一度不看好改鹽改構(gòu)產(chǎn)品，作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)頭羊的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，正大天晴敢做首個(gè)吃螃蟹的人，想必是有備而來(lái)。

其實(shí)縱觀天晴的產(chǎn)品線，改良創(chuàng)新也是其研發(fā)特色之一，目前的主力產(chǎn)品天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）、潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）均可謂是成功改良的典范。下表是2004年以后正大天晴部分改良型化學(xué)藥物的申請(qǐng)情況，可以看出正大天晴對(duì)于改良型藥物頗有心得，改良方向涵蓋了新復(fù)方、新增適應(yīng)癥、新劑型、新鹽型、微創(chuàng)新等各方面。

正大天晴部分改良型化學(xué)藥物

下面我從品種的角度看一下正大天晴改良的典范之作：

一

甘草酸制劑

甘草酸制劑是天晴肝病領(lǐng)域的主要產(chǎn)品之一，圍繞甘草酸制劑良，正大天晴上市的主要產(chǎn)品包括強(qiáng)力寧（甘草酸單銨注射液，1987）、甘利欣（甘草酸二胺注射液和膠囊）、天晴甘平（甘草酸二胺腸溶膠囊）以及天晴甘美（異甘草酸鎂注射液，2005年）。

對(duì)于甘草酸制劑的改良，天晴可謂用盡了辦法。首先是異構(gòu)體進(jìn)行拆分，從甘草酸單銨到甘草酸二胺，再到異甘草酸鎂，將α-體甘草酸含量不斷提高，到異甘草酸鎂時(shí)，其α-體甘草酸的含量首次提高到99%以上。

其次是劑型改造，，僅甘草酸二胺，正大天晴就有注射液、膠囊，氯化鈉注射液、葡萄糖注射液，腸溶膠囊和粉針劑6種劑型。

接著是擴(kuò)大適應(yīng)癥：異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）2005年首次上市，適應(yīng)癥為慢性病毒性肝炎。2014年該藥物增加急性藥物性肝損傷適應(yīng)癥，這使得該藥物可應(yīng)用于化療導(dǎo)致的肝損傷，將該藥物的使用范圍從傳染科進(jìn)一步擴(kuò)大到了腫瘤科和血液科。

就這樣，正大天晴通過(guò)對(duì)甘草酸制劑的不斷改進(jìn)更新，使甘草酸制劑產(chǎn)品不斷更新迭代，從1987年至今一直是公司主力產(chǎn)品，長(zhǎng)盛不衰，天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）2015年銷(xiāo)售額達(dá)22.56億港元。

正大天晴甘草酸制劑產(chǎn)品銷(xiāo)售額

單位：百萬(wàn)港元

數(shù)據(jù)來(lái)源：可免費(fèi)查詢的醫(yī)藥魔方銷(xiāo)售數(shù)據(jù)庫(kù)

二

恩替卡韋

恩替卡韋為百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的乙肝藥物，是各大指南推薦的乙肝治療一線用藥，其峰值銷(xiāo)售額達(dá)15億美元。

百時(shí)美施貴寶博路定歷年銷(xiāo)售額

數(shù)據(jù)來(lái)源：可免費(fèi)查詢的醫(yī)藥魔方銷(xiāo)售數(shù)據(jù)庫(kù)

2010年，正大天晴在推出恩替卡韋的國(guó)內(nèi)首仿潤(rùn)眾 （恩替卡韋分散片）。潤(rùn)眾規(guī)避了原研的工藝技術(shù)和制劑專(zhuān)利，屬于恩替卡韋的劑型改造產(chǎn)品，注冊(cè)類(lèi)型為舊化藥分類(lèi)5類(lèi)（改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑）。

正大天晴潤(rùn)眾歷年銷(xiāo)售額

數(shù)據(jù)來(lái)源：可免費(fèi)查詢的醫(yī)藥魔方銷(xiāo)售數(shù)據(jù)庫(kù)

另外，公司還按照舊4類(lèi)（改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基）申報(bào)了馬來(lái)酸恩替卡韋片，并在2012獲CFDA批準(zhǔn)。 

三

替諾福韋

替諾福韋是乙肝領(lǐng)域另一款重磅核苷類(lèi)抗病毒藥物，與恩替卡韋同為乙肝一線治療用藥，由Gilead開(kāi)發(fā)，2008年以艾滋病治療藥物進(jìn)入中國(guó)，2013年在國(guó)內(nèi)獲批乙肝適應(yīng)癥。

正大天晴不僅申報(bào)了富馬酸替諾福韋二吡呋酯片仿制藥（6類(lèi)+3.4類(lèi)，6類(lèi)為HIV適應(yīng)癥，3.4類(lèi)為乙肝適應(yīng)癥），還對(duì)替諾福韋二吡呋酯進(jìn)行了改良，申報(bào)了替諾福韋雙特戊酯這樣的1.1類(lèi)微創(chuàng)新品種以及替諾福韋卡尼汀片這樣的1.5類(lèi)復(fù)方制劑。

不過(guò)3.4類(lèi)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)不幸遭遇臨床自查核查而被撤回。反應(yīng)迅速的正大天晴，在3月份撤回后，迅速做完BE在10月份按照新注冊(cè)分類(lèi)4類(lèi)進(jìn)行了申報(bào)，但仍遺憾與首仿失之交臂（見(jiàn)：替諾福韋首仿的上市疑云）。

不過(guò)正大天晴還是留了后手，在2016年11月申報(bào)了2.1類(lèi)改良型新藥艾酚福韋，不知道能否延續(xù)甘草酸制劑和恩替卡韋的成功，成為新化藥注冊(cè)分類(lèi)下上市的首個(gè)改良品種？