|
4月28日，諾華宣布Cosentyx（司庫奇尤單抗，中文商品名可善挺?）新適應(yīng)癥獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于常規(guī)治療療效欠佳的強(qiáng)直性脊柱炎成人患者。這是繼2019年3月首次在中國獲批治療“符合系統(tǒng)治療或光療指征的中度至重度成人斑塊狀銀屑病”之后，司庫奇尤單抗在中國收獲的第2項(xiàng)適應(yīng)癥，標(biāo)志著中國強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的臨床治療手段迎來重大革新。 AS是一種以脊柱為主要病變部位的慢性自身免疫性疾病，常累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱關(guān)節(jié)、椎旁軟組織和外周關(guān)節(jié)。我國的AS患病率約為0.3%，據(jù)此推算大約有300-400萬患者，其中相當(dāng)部分為20-30歲年輕人，且男性多于女性（2~3:1）[1]。AS早期癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、背痛等，中后期因骨結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞而導(dǎo)致行走困難、脊柱畸形和強(qiáng)直，甚至癱瘓[2]，給我國社會(huì)勞動(dòng)力和生產(chǎn)力帶來極大損失。因此，及早診斷和治療對(duì)于AS患者控制病情進(jìn)展、降低致殘率尤為重要。
IL-17A靶向治療：AS新藥開發(fā)的重大突破 AS患者的臨床癥狀表現(xiàn)為炎癥和骨結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)而導(dǎo)致功能喪失兩個(gè)方面?？傮w來說，“控制炎癥活動(dòng)程度”是目前的治療重心，藥物上主要通過非甾體抗炎藥（NSAIDs）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥等抑制炎癥癥狀和進(jìn)展。但近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，即使炎癥得到控制，依然存在骨結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)一步發(fā)展的情況。這可能暗示AS治療方案需要向更全面的“炎癥控制+骨結(jié)構(gòu)損傷抑制”方向演進(jìn)。此外，如何繞開傳統(tǒng)療法常見的心血管、胃腸道影響、腎毒性風(fēng)險(xiǎn)以及結(jié)核激活風(fēng)險(xiǎn)，這些都是AS領(lǐng)域新藥研發(fā)亟待解決的問題。但AS病因和致病機(jī)理至今尚未完全闡明，影響到了AS新藥的研發(fā)進(jìn)展。TNF-α之后，多個(gè)新靶點(diǎn)的研究皆以失敗告終，而白細(xì)胞介素17A（IL-17A）是目前臨床獲益較為顯著和明朗的一員。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，可通過促進(jìn)釋放促炎細(xì)胞因子來放大炎癥反應(yīng)。自從發(fā)現(xiàn)AS患者的血清、滑膜液、關(guān)節(jié)中等部位出現(xiàn)IL-17水平明顯增高之后[3]，大量研究工作證明了IL-17在AS炎癥進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)多個(gè)IL-17相關(guān)的基因是AS疾病炎癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因子[4]。更為關(guān)鍵的是， IL-17A還可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性來影響新骨形成和骨吸收的生理過程。研究證實(shí)，IL-17A可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，后者釋放特定的信號(hào)分子導(dǎo)致成骨細(xì)胞異?；罨托鹿切纬?。目前已有多項(xiàng)臨床前動(dòng)物模型研究證明阻斷IL-17A可以直接抑制病理性的新骨形成[5]，而病理性新骨形成正是AS骨結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展的基礎(chǔ)。這種潛在臨床獲益目前尚未在NSAIDs或TNF-α藥物的已發(fā)表研究中被明確證實(shí)。來源：McGonagle DG et al. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1167-1178.司庫奇尤單抗治療AS可實(shí)現(xiàn)多重獲益 作為全球首個(gè)全人源IL-17A抑制劑，司庫奇尤單抗于2016年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎。它是繼TNF-α抑制劑之后全球范圍內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療AS的全新機(jī)制生物制劑。2015年12月發(fā)表于全球權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的MEASURE1研究和MEASURE2研究結(jié)果是其獲批的核心依據(jù)。篇幅所限，我們以MEASURE 1研究為例介紹司庫奇尤單抗在AS治療中的臨床獲益情況。MEASURE1研究篩選出了371例患者（不考慮入組前是否接受過抗風(fēng)濕藥或anti-TNF藥物），按1:1:1隨機(jī)分為3組，第0，2，4周先進(jìn)行靜脈注射司庫奇尤單抗10mg/kg或安慰劑的負(fù)荷給藥，從第8周開始每4周1次皮下注射司庫奇尤單抗150mg（n=125），75mg（n=124）或安慰劑（n=122）。安慰劑組患者根據(jù)是否產(chǎn)生應(yīng)答，分別在第16周或第24周重新隨機(jī)化分組給予司庫奇尤單抗150mg或75mg，一直到試驗(yàn)結(jié)束。MEASURE1研究為期2年，之后是3年的擴(kuò)展研究，研究的主要終點(diǎn)是第16周時(shí)國際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分改善20%以上（ASAS20）的患者比例，次要終點(diǎn)包括第16周的ASAS40、強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量量表評(píng)分（ASQoL）等。結(jié)果顯示，司庫奇尤單抗150mg（此次中國獲批劑量）治療組在第16周時(shí)相比安慰劑組顯著提高了ASAS20應(yīng)答率（61% vs 29%）和ASAS40應(yīng)答率（42% vs 13%），到達(dá)了研究的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)[6]。從52周（1年）、104周（2年）~260周（5年）長期結(jié)果來看，司庫奇尤單抗150mg也顯示出了穩(wěn)定而持久的炎癥癥狀顯著改善，未顯示隨時(shí)間下降[7] 。這一獲益在既往僅接受過一種抗TNF-α生物制劑應(yīng)答欠佳（TNF-IR）的患者人群中也有所體現(xiàn)，使得研究具有真實(shí)世界臨床意義。
MEASURE 1研究隨訪5年時(shí)ASAS20/ASAS40改善情況 （參考文獻(xiàn)：Baraliakos X, et al. RMD Open2019;5:e001005） 更值得一提的是，MEASURE 1研究的2年隨訪結(jié)果首次用數(shù)據(jù)驗(yàn)證了IL-17A靶向療法“抑制新骨形成”和“實(shí)現(xiàn)延緩骨結(jié)構(gòu)放射學(xué)進(jìn)展獲益”的理論性設(shè)想。86名患者分別在基線和第104周時(shí)進(jìn)行了脊柱X-射線評(píng)估。以改良 Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分系統(tǒng)（mSASSS）對(duì)脊柱結(jié)構(gòu)性損害的進(jìn)展進(jìn)行累積概率分析的結(jié)果顯示，97%基線無骨贅患者（n=35）和73%基線有骨贅患者（n=51）2年內(nèi)無新生骨贅[7]。
MEASURE1研究隨訪2年時(shí)mSASSS變化情況[7] 2019年5月，MEASURE 1研究的4年長期隨訪結(jié)果顯示，近80%AS患者在第208周時(shí)未出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展（mSASSS評(píng)分較基線變化＜2），再次驗(yàn)證了司庫奇尤單抗治療帶來的持續(xù)結(jié)構(gòu)獲益 [8]。
MEASURE1研究隨訪4年時(shí)mSASSS變化情況[8]
目前，司庫奇尤單抗已被多個(gè)國際最新指南和中國專家共識(shí)推薦為強(qiáng)直性脊柱炎治療用藥。如今在中國獲批AS的適應(yīng)癥，也勢(shì)必為中國AS臨床治療打開新局面。IL-17A藥物市場(chǎng)格局：司庫奇尤單抗居明顯領(lǐng)先地位 全球目前有3款針對(duì)IL-17A靶點(diǎn)的藥物上市。根據(jù)各家公司財(cái)報(bào)披露的數(shù)據(jù)，該類藥物市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)達(dá)到50億美元左右。Cosentyx自上市以來銷售收入增長迅速，2019年全球銷售額達(dá)到35.51億美元，已經(jīng)成為諾華制藥當(dāng)前產(chǎn)品管線中最暢銷的產(chǎn)品。就目前公開披露的市場(chǎng)數(shù)據(jù)來看，Cosentyx在IL-17A藥物這個(gè)細(xì)分市場(chǎng)中的份額占比更是超過了70%。 數(shù)據(jù)來源：公司財(cái)報(bào)、醫(yī)藥魔方從適應(yīng)癥布局上看，司庫奇尤單抗也是目前IL-17A賽道彈藥儲(chǔ)備相當(dāng)充實(shí)的產(chǎn)品，目前在全球共計(jì)劃開發(fā)10余項(xiàng)適應(yīng)癥，涉及皮科、風(fēng)濕領(lǐng)域多種疾病。其中，銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎已經(jīng)獲批，放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)正處于FDA和EMA審評(píng)中， 3月27日剛獲得歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）的肯定推薦。也是在全球，兒童銀屑病已進(jìn)入申請(qǐng)上市階段，其他多個(gè)成人適應(yīng)癥（如狼瘡性腎炎、化膿性汗腺炎等）也都已經(jīng)推進(jìn)到了II期或III期研究階段。這將為Cosentyx全球市場(chǎng)擴(kuò)張?jiān)丛床粩嗟靥峁﹦?dòng)力。在中國，AS適應(yīng)癥獲批也將成為驅(qū)動(dòng)Cosentyx未來業(yè)績?cè)鲩L的關(guān)鍵因素，尤其是中國現(xiàn)存大量年輕AS患者，迫切需要長期安全有效并能抑制骨結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展的創(chuàng)新藥物。Cosentyx新一年在中國市場(chǎng)的表現(xiàn)，值得期待。[1]強(qiáng)直性脊柱炎的診斷與治療骨科專家共識(shí). 中華骨科雜志. 2012; 32(9): 895-8[2]張燕平. 脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及其治療. 山西醫(yī)藥雜志. 2013(19):1124-1127[3]Wendling D,Cedoz P, Racadot, E. & Dumoulin, G. Serum IL?-17, BMP?-7, and bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine，2007, 74, 304–305.[4] International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium et al. Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci. Nat Genet. 2013, 45, 730–738.[5]Dennis Mc Gonagle, Iain McInnes, Bruce Kirkham, et al. The role of IL-17A inaxial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis 2019;0:1–12.[6]Dominique Baeten, Joachim Sieper, Jürgen Braun, et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015;373:2534-48.[7]Jürgen Braun, Xenofon Baraliakos, Atul Deodhar, et al. Effect of secukinumab onclinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year resultsfrom the randomised phase III MEASURE 1 study. Ann Rheum Dis,2017;76:1070–1077.[8]Braun J, Baraliakos X, Deodhar A, et al. Secukinumab shows sustained efficacyand low structural progression in ankylosing spondylitis: 4-year results fromthe MEASURE 1 study. Rheumatology (Oxford). 2019 May 1;58(5):859-868. doi:10.1093/rheumatology/key375. 點(diǎn)亮“在看”，好文相伴
|
