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??糖尿病性心肌病是一種特發(fā)于糖尿病患者，不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病。
概念的提出
??Knud Lundb?k在1954年首次提出糖尿病心肌病作為一種獨立疾病的可能性。1972年，Rubler等人通過對糖尿病合并心力衰竭（以下簡稱心衰）病人的尸檢首次證實了糖尿病心肌病的存在。糖尿病心肌病是指在糖尿病患者中，不能用高血壓病、冠心病、心臟瓣膜病及其他心臟病來解釋的心肌疾病。該病首先出現(xiàn)亞臨床的心功能異常，繼而進展為射血分數(shù)保留的心衰，或者射血分數(shù)降低的心衰、心律失常、心源性休克甚至猝死。
發(fā)病機制
??糖尿病心肌病的發(fā)生是多因素導(dǎo)致的，目前尚未完全闡明。已有的研究顯示心肌細胞代謝紊亂、鈣離子調(diào)節(jié)功能障礙、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激損傷以及神經(jīng)體液過度激活等在糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。
??1.細胞代謝紊亂
??心肌細胞代謝的主要能量來源是葡萄糖和游離脂肪酸。饑餓狀態(tài)下，心肌細胞優(yōu)先利用游離脂肪酸供能；餐后、應(yīng)激或者缺血情況下才利用葡萄糖。正常情況下，心肌細胞能夠根據(jù)生理狀態(tài)的不同，在兩種能量來源中任意轉(zhuǎn)換。而在糖尿病患者中，高血糖及胰島素抵抗能下調(diào)心肌細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運體（成年人中主要是GLUT4）的表達，使得葡萄糖代謝減少，游離脂肪酸代謝增加。與葡萄糖相比，通過游離脂肪酸的氧化過程產(chǎn)生相同能量需要消耗更多的氧，使得心肌細胞對氧的需求增多，導(dǎo)致相對缺氧。游離脂肪酸水平的升高還可導(dǎo)致脂質(zhì)在心肌細胞蓄積，產(chǎn)生脂毒性。這些細胞代謝的改變加重了心肌收縮和舒張功能障礙，甚至引起心肌細胞凋亡。
??2.線粒體功能紊亂所致氧化應(yīng)激損傷
??糖尿病可以導(dǎo)致線粒體功能的紊亂，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平上升，促使了糖尿病心肌病的發(fā)生。目前認為線粒體損傷的原因有脂肪酸介導(dǎo)的線粒體解偶聯(lián)導(dǎo)致心肌氧耗量增加、線粒體的鈣離子調(diào)節(jié)功能受損、線粒體蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾導(dǎo)致的蛋白質(zhì)功能障礙等。線粒體功能受損直接導(dǎo)致超氧化物的產(chǎn)生，在組織中蓄積，形成氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致心肌細胞的功能障礙。
??3.鈣離子調(diào)節(jié)功能障礙
??在正常狀態(tài)下，心肌細胞電－收縮偶聯(lián)是由許多細胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的；而心肌舒張是依賴于肌漿網(wǎng)鈣泵2a（SERCA2a）、鈉鈣交換體和細胞膜鈣ATPase將細胞質(zhì)中的鈣轉(zhuǎn)運到肌漿網(wǎng)或者細胞外而實現(xiàn)的。糖尿病患者心肌組織的代謝紊亂及氧化應(yīng)激損傷等因素可以損害鈣通道及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的功能，導(dǎo)致細胞質(zhì)內(nèi)鈣超載，從而降低心肌收縮力和舒張功能。
??4.糖基化終末產(chǎn)物的沉積
??糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的沉積是發(fā)生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的重要原因之一。AGEs可以沉積在血管壁、心肌和內(nèi)皮細胞中，促進心臟纖維化的發(fā)生。AGEs水平越高，心室等容舒張時間越長（反應(yīng)了舒張功能受損）、血管的僵硬度越高。AGEs在小動脈的沉積也可以導(dǎo)致微血管的重構(gòu)以及血管病，表現(xiàn)為毛細血管基底膜增厚和微動脈瘤形成。同時伴隨有一氧化氮合成減少，進一步導(dǎo)致冠脈血流儲備的降低，從而加重了心肌損害。
??5.神經(jīng)體液激活
??糖尿病患者體內(nèi)腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）系統(tǒng)過早激活，導(dǎo)致過量血管緊張素II和醛固酮的產(chǎn)生，促進心肌細胞肥厚、膠原沉積、成纖維細胞增殖、氧化損傷以及細胞凋亡。此外，血管緊張素II還可以通過促進心肌細胞鈣超載，導(dǎo)致心肌缺血。這些變化都導(dǎo)致了心肌收縮和舒張功能障礙，促使了糖尿病心肌病甚至心衰的發(fā)生。
臨床表現(xiàn)特點
??糖尿病心肌病的自然演變過程目前仍不十分清楚。模式動物和臨床患者的心臟影像學檢查都表明其可以同時出現(xiàn)舒張和收縮功能不全。傳統(tǒng)的觀點認為糖尿病心肌病起病隱匿，出現(xiàn)進行性舒張功能不全，繼而發(fā)展成舒張性心衰，可伴有或者不伴有心肌肥厚。因此，舒張性心功能不全是糖尿病心肌病的特征性表現(xiàn)，患者早期多出現(xiàn)類似“限制型”心肌病的改變，表現(xiàn)為射血分數(shù)保留的心衰。
??然而，糖尿病心肌病也可出現(xiàn)類似“擴張型”心肌病的改變，出現(xiàn)收縮功能障礙和射血分數(shù)降低的心衰。動物實驗表明，隨著糖尿病病程的延長可出現(xiàn)心臟收縮功能障礙。同樣，臨床觀察也發(fā)現(xiàn)糖尿病顯著增加擴張型心肌病的風險。在靜息射血分數(shù)正常的無癥狀性糖尿病患者中，運動可以誘發(fā)左室收縮功能障礙，提示其可能已經(jīng)出現(xiàn)心臟儲備功能的減低以及早期收縮功能受損。
??傳統(tǒng)的觀點認為，糖尿病心肌病患者早期表現(xiàn)為“限制型”心功能不全，隨著病情的進展可演變?yōu)椤皵U張型”。然而，近來有學者提出“限制型”和“擴張型”改變是糖尿病心肌病的兩種不同類型，而不是一種疾病在不同階段的表現(xiàn)。這種觀念目前仍存在爭議，需要進一步的研究和更多的證據(jù)支持。
臨床診斷
??糖尿病心肌病目前尚無統(tǒng)一的診斷標準。因其起病隱匿，無癥狀期較難診斷，當合并心衰時，可以結(jié)合以下幾點幫助診斷：
??患者有明確的糖尿病史（可合并其他危險因素，如高齡、肥胖，或者糖尿病微血管損害的依據(jù)），出現(xiàn)心衰的臨床癥狀和體征，超聲心動圖或者心臟磁共振等輔助檢查提示心臟收縮或者舒張功能受損，同時需排除其他原因引起的心肌損害和心衰，包括：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病、先天性心臟病、病毒感染、中毒、家族性心臟病、浸潤性心肌病。
治療措施
??1.生活方式的改善
??研究表明，長期低熱量飲食可以降低肥胖的糖尿病患者血中甘油三酯的含量，體育鍛煉也可以降低心臟的脂質(zhì)沉積，一定程度提高心臟射血分數(shù)。因此，飲食控制和適度的體育鍛煉有益于糖尿病心肌病患者心功能的改善。
??2.血糖的控制
??（1）血糖控制目標
??并不是每個糖尿病患者都能從嚴格血糖管理中獲益，其血糖控制目標的制定應(yīng)遵循個體化原則，結(jié)合患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥或合并癥病情嚴重程度等進行綜合考慮。2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》建議糖尿病合并心衰患者的糖化血紅蛋白應(yīng)＜8％。若有嚴重低血糖發(fā)作史，預(yù)期壽命較短，有晚期微血管或大血管并發(fā)癥，盡管進行糖尿病自我管理教育、適當?shù)难潜O(jiān)測以及使用包括胰島素在內(nèi)的多種有效劑量的降糖藥物但血糖仍難達標者，應(yīng)適度提高糖化血紅蛋白控制水平。
??（2）降糖藥物的選擇
??隨著近些年許多新型降血糖藥物的上市，糖尿病患者降糖藥物的選擇有很多。經(jīng)典藥物二甲雙胍可以增加組織對胰島素敏感性，刺激心肌細胞的葡萄糖攝取，顯著降低死亡率和心衰住院率，因此國內(nèi)外指南均推薦二甲雙胍作為糖尿病降血糖治療的一線用藥。對于二甲雙胍治療3個月后血糖仍不能達標或者不能耐受的患者，建議加用其他降血糖藥物。此時應(yīng)優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益的降糖藥，包括GLP－1受體激動劑（如利拉魯肽）和SGLT－2抑制劑（如達格列凈）。
??對于合并心衰的糖尿病患者，胰島素可能增加心血管事件風險。CHARM研究顯示，胰島素治療增加心血管死亡和心衰住院風險。薈萃分析結(jié)果也顯示，胰島素治療增加全因死亡率風險。因此，對于合并心衰的糖尿病患者使用胰島素治療應(yīng)十分謹慎。
??3.抗心衰治療
??常用的抗心衰治療藥物主要包括β受體阻滯劑、ACEi/ARB/ARNI、醛固酮受體拮抗劑以及利尿劑。大型臨床試驗證實了這些藥物對心衰治療的有效性，而針對于合并糖尿病心衰患者的亞組分析并沒有發(fā)現(xiàn)這些治療措施在糖尿病和非糖尿病患者中的療效有任何不同。雖然β受體阻滯劑可能掩蓋低血糖的臨床癥狀并一定程度加重胰島素抵抗，但是現(xiàn)有的觀點依然推薦用于合并糖尿病的心衰患者。同樣，ACEi、ARB、醛固酮受體拮抗劑在糖尿病亞組患者中也有心血管獲益，獲益程度與非糖尿病患者無顯著差別。利尿劑的使用雖然使糖耐量受損，并可能導(dǎo)致低鉀血癥及內(nèi)臟脂肪沉積，但是這類藥物對治療慢性和急性失代償性心衰患者依然非常必要，其在糖尿病亞組人群中的療效與非糖尿病患者相當。因此，現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，糖尿病合并心衰患者建議遵循傳統(tǒng)的心衰治療策略，其治療效果與非糖尿病心衰患者無異。
未來展望
??對糖尿病心肌病的研究起步較晚，目前的認識還遠不及其他常見心肌病（如缺血性心肌病等）那么深入、廣泛。未來的研究可以著眼于尋找特異性的生物標志物以輔助診斷、深入闡明發(fā)病機制以提供潛在的藥物治療靶點等。
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