肌張力障礙是由持續(xù)性或間歇性肌肉收縮引起的異常運動和（或）姿勢，常重復出現(xiàn)；其運動呈模式化、扭曲性，可伴有震顫，常由隨意運動誘發(fā)或加重，且伴隨泛化的肌肉激活^[1]。2013年，Albanese等^[1]組成的肌張力障礙國際專家共識委員會更新了肌張力障礙的分類標準，根據(jù)是否伴有其他運動障礙，分為單純性肌張力障礙和復合性肌張力障礙。單純性肌張力障礙指肌張力障礙是患者的唯一表現(xiàn)，可伴有震顫；復合性肌張力障礙定義為除肌張力障礙外，患者還合并其他運動障礙，如肌陣攣、帕金森綜合征等。此外，還有更多的合并神經(jīng)系統(tǒng)其他表現(xiàn)（如認知功能減退、痙攣狀態(tài)、耳聾等）或全身表現(xiàn)的復雜性肌張力障礙^[1]。目前，肌張力障礙的發(fā)病機制尚不明確。隨著遺傳學技術的發(fā)展，尤其是高通量測序技術（NGS）的廣泛應用，越來越多的肌張力障礙相關基因被快速發(fā)現(xiàn)和報道。因此，我們對目前較明確的單純性肌張力障礙和復合性肌張力障礙相關基因進行了重點闡述（圖1），對具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的復雜性肌張力障礙僅簡略提及。

AD：常染色體顯性遺傳；AR：常染色體隱性遺傳；TH：酪氨酸羥化酶；GCH1：三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1

圖1 基于肌張力障礙臨床特征分類的相關基因（本圖為作者原創(chuàng)）。^a復雜性肌張力障礙并未在2013版分類中明確命名，僅被描述為合并神經(jīng)系統(tǒng)其他表現(xiàn)或全身表現(xiàn)

Figure 1 Genes associated with dystonia based on the clinical characteristics

一、單純性肌張力障礙

目前較明確的單純性肌張力障礙相關基因包括TOR1A、THAP1、ANO3、GNAL、TUBB4A基因，均呈常染色體顯性遺傳。除此之外還包括2015年新發(fā)現(xiàn)的HPCA、COL6A3基因，后兩者呈常染色體隱性遺傳。

（一）TOR1A基因

TOR1A基因相關的肌張力障礙即DYT1型肌張力障礙，是最常見的遺傳性單純性肌張力障礙。典型表現(xiàn)為早發(fā)全身性肌張力障礙，大部分患者兒童時期起病，少數(shù)在青少年時期或成年期起病，通常從單一肢體發(fā)病（多為下肢），數(shù)年內(nèi)逐漸進展至軀干及其他肢體，面部和頸部受累少見^[2]。隨著人們對其認識的增多，表現(xiàn)為局灶性、節(jié)段性肌張力障礙者也有報道。

該病致病基因為位于9q34.11的TOR1A基因，編碼TorsinA蛋白，突變形式較為單一，主要為第5外顯子鳥嘌呤-腺嘌呤-鳥嘌呤（GAG）三核苷酸缺失（c.904_906delGAG,p.302delGlu），外顯率約為30%。除GAG缺失外，也有少數(shù)其他類型的突變（框內(nèi)缺失、錯義突變）被報道，但致病性不肯定^[3,4]。此外，Risch等^[5]在TOR1A基因4號外顯子發(fā)現(xiàn)1個多態(tài)性位點（rs1801968；c.646G>C），可使TorsinA蛋白第216位氨基酸天冬氨酸替代為組氨酸（D216H）。該多態(tài)性作為TorsinA蛋白的修飾體發(fā)揮作用：在攜帶GAG缺失突變的個體中，無癥狀者H216等位基因的頻率升高，而有肌張力障礙表現(xiàn)者該頻率則降低。細胞模型研究結果顯示，H216等位基因可減弱GAG三核苷酸缺失導致的臨床表現(xiàn)，降低表現(xiàn)肌張力障礙癥狀的風險，因此在一定程度上可解釋TOR1A基因GAG缺失突變的外顯率不足^[5,6]。TOR1A基因編碼的TorsinA蛋白由332個氨基酸組成，屬于ATP酶AAA+超家族的成員，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核周間隙，被認為是一種分子伴侶蛋白^[7]。最近有研究表明，TorsinA與內(nèi)層核膜上的膜擴張和細胞脂質(zhì)含量升高有關，表明torsin蛋白是細胞脂質(zhì)代謝的必需調(diào)節(jié)物。因此，推測TOR1A突變所導致的脂質(zhì)生物學紊亂可能是肌張力障礙發(fā)生的主要原因^[8]。

（二）THAP1基因

THAP1基因相關的肌張力障礙即DYT6型肌張力障礙，患者于兒童期、青少年期或成年時期均可發(fā)?。?~62歲），以兒童和青少年起病多見。近半數(shù)患者首發(fā)癥狀為上肢肌張力障礙，如書寫痙攣，其余患者多以顱頸段肌張力障礙起病，可緩慢進展至其他部位，亦可在相當長時間內(nèi)病情穩(wěn)定。最常受累部位為顱頸段，痙攣性構音障礙為其特征性表現(xiàn)^[9,10]。2009年，F(xiàn)uchs等^[11]將其致病基因定位于8p11.21的THAP1基因，呈常染色體顯性遺傳，外顯率約為60%。迄今為止，該基因有100余種突變被報道，突變形式多樣，包括錯義突變、無義突變、移碼突變和剪接突變等^[12]。

THAP1基因編碼的THAP1蛋白包括213個氨基酸殘基，分為THAP結構域和非結構域，前者位于N端，具有非典型的鋅指結構，可與特異性DNA結合；后者包括低復雜性富含脯氨酸結構域、雙極定位信號結構域和卷曲螺旋結構域等，位置更靠近于C端?；蛐团c表型的相關性研究發(fā)現(xiàn)，THAP1的N端附近的突變與更早的發(fā)病年齡和更廣泛的癥狀分布有關，THAP結構域內(nèi)突變的患者發(fā)病年齡更早，受累部位更廣泛，但是對發(fā)病部位沒有影響^[13]。

（三）ANO3基因

2012年，Charlesworth等^[14]對一個常染色體顯性遺傳的顱頸段肌張力障礙家系進行了遺傳學分析，發(fā)現(xiàn)ANO3基因15號外顯子存在錯義突變（c.1470G>c，p.Trp490Cys），推測可能是該家系致病基因，命名為DYT24型肌張力障礙。此后，Zech等^[15]、Ma等^[16]和Miltgen等^[17]分別對不同地區(qū)不同種族肌張力障礙人群進行了ANO3基因檢測，發(fā)現(xiàn)多個ANO3基因突變，但致病性有待確定。

ANO3基因相關的肌張力障礙又稱成人起病的顱頸段肌張力障礙，為常染色體顯性遺傳?；颊叨酁槌赡昶鸩?sup>[14]，少數(shù)患者兒童期起病^[18]（3~40歲），最常見起病部位為頸部，表現(xiàn)為斜頸及肌張力障礙性震顫，其他表現(xiàn)包括咽喉部受累、出現(xiàn)痙攣性構音障礙以及上肢肌張力障礙伴震顫，也有合并眼瞼痙攣或口下頜肌張力障礙的報道。少數(shù)患者病程初期僅表現(xiàn)為頭頸部或上肢震顫，易被誤診為特發(fā)性震顫。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者可由局灶性肌張力障礙緩慢進展為節(jié)段性肌張力障礙，無下肢受累，未見進展為全身性肌張力障礙的報道^[18]。ANO3基因定位于11pl4.3-11pl4.2，共包含27個外顯子，編碼一種屬于鈣活化氯離子通道的跨膜蛋白，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性^[14]。體外功能研究顯示ANO3基因突變患者（c.1470G>c，p.Trp490Cys）皮膚纖維母細胞存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關性鈣離子信號異常，推測ANO3基因突變可導致紋狀體神經(jīng)元興奮性異常，從而表現(xiàn)為肌張力障礙^[14]。

（四）GNAL基因

2013年，F(xiàn)uchs等^[19]對2個原發(fā)性扭轉(zhuǎn)型肌張力障礙家系進行全外顯子測序，將其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.21，共12個外顯子，呈常染色體顯性遺傳，命名為DYT25型肌張力障礙。隨后有多個研究團隊在不同種族不同肌張力障礙人群中進行GNAL基因篩查^{[20,21,22,23,24,25,26]}，發(fā)現(xiàn)其總體突變頻率為0.4%~1.7%，目前已發(fā)現(xiàn)包括無義突變、移碼突變、錯義突變、框內(nèi)缺失及剪接異常在內(nèi)的30余種突變，尤其是最近GNAL基因純合突變被報道^[27]。

GNAL基因相關的肌張力障礙目前病例數(shù)最多的報道是8個家系共28例患者^[19]，平均發(fā)病年齡為31.3歲（7~63歲），大部分患者（82%）以頸部肌張力障礙發(fā)病，46%表現(xiàn)為局灶性肌張力障礙，57%存在顱段受累，44%存在構音異常。與THAP1基因突變致的DYT6型不同，迄今為止文獻報道的DYT-GNAL肌張力障礙患者中未見上肢起病患者，隨著病情的進展僅32%的患者可累及上肢。GNAL基因編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白的興奮性α亞單位（Gαolf），在紋狀體棘狀神經(jīng)元中富集，Gαolf與直接通路中的多巴胺D1受體及間接通路中的腺苷A2A受體相結合，激活腺苷酸環(huán)化酶5型。GNAL基因突變導致Gαolf合成受阻和功能障礙，影響紋狀體多巴胺能和（或）膽堿能信號傳導通路^[19]。

（五）TUBB4A基因

Parker^[28]于1985年描述了1個包括20名成員、3代受累的大家系，患者多在10~30歲起病，幾乎所有患者首發(fā)癥狀都是低語性發(fā)聲困難，進而表現(xiàn)為以顱頸段受累為主的節(jié)段性或全身性肌張力障礙，部分患者可表現(xiàn)為'木馬樣'共濟失調(diào)步態(tài)^[29,30]。2013年，Hersheson等^[30]和Lohmann等^[29]兩個研究團隊幾乎同時將該病致病基因定位于19p13.3的TUBB4A基因，發(fā)現(xiàn)其1號外顯子存在一錯義突變（c.4C>G，p.Arg2Gly）。TUBB4A基因編碼的蛋白屬于β-微管蛋白家族，所組成的微管是細胞骨架的必要成分。該錯義突變位于β-微管蛋白高度保守的自調(diào)節(jié)甲硫氨酸-精氨酸-谷氨酸-異亮氨酸（MREI）結構域，該結構域受損影響β-微管蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄的自我調(diào)節(jié)能力。隨后，Lohmann等^[29]在394例散發(fā)性肌張力障礙患者中進行TUBB4A基因篩查，僅在1例表現(xiàn)為痙攣性構音障礙的節(jié)段性肌張力障礙患者中發(fā)現(xiàn)一錯義突變（c.811G>A，p.Ala271Thr），然而此突變位于MREI結構域之外，其病理機制尚不明確。此后，Vemula等^[31]、Zech等^[32]和Vulinovic等^[33]分別對不同種族的肌張力障礙患者隊列進行篩查，僅在1例意大利痙攣性斜頸患者中發(fā)現(xiàn)1個框內(nèi)缺失突變（c.1015_1017del，p.Ser339del）。因此推測TUBB4A基因似乎是單純性肌張力障礙的罕見病因。

近年來陸續(xù)報道，TUBB4A基因突變與伴基底節(jié)小腦萎縮的髓鞘形成低下（H-ABC）相關^[34]。H-ABC是一種罕見的散發(fā)性腦白質(zhì)病，多在嬰兒至兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為生長發(fā)育遲滯，伴有小腦性共濟失調(diào)、肌張力障礙、進行性痙攣性癱瘓以及癲癇發(fā)作等^[35]。無影像學異常的DYT-TUBB4A肌張力障礙和H-ABC是TUBB4A基因多態(tài)性所導致的不同表型還是屬于同一連續(xù)的表型譜目前尚不明確^[36]。

（六）HPCA基因

Gimenez-Roldan等^[37]于1976年報道了1例父母為近親結婚的女性患者，表現(xiàn)為扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙，該患者12歲起病，初始主要累及下肢，后逐漸進展至上肢和顱頸部。此后數(shù)個呈常染色體隱性遺傳的肌張力障礙家系被報道，歸于DYT2/DYT2-like，但其致病基因長期以來并未明確。

2015年Charlesworth等^[38]在1個DYT2型肌張力障礙的家系中發(fā)現(xiàn)HPCA基因的純合突變（c.225C>A，p.Asn75Lys），進一步在另一個原發(fā)性肌張力障礙家系的中發(fā)現(xiàn)該基因的復合雜合突變（c.212C>A，p.Thr71Asn；c.568G>C，p.Ala90Thr）。HPCA基因位于1p35.1，編碼海馬鈣結合蛋白，這是一種幾乎僅存在于腦內(nèi)的神經(jīng)元鈣感應蛋白，尤其在紋狀體中高表達。其可能致病機制為HPCA基因突變導致海馬鈣結合蛋白缺失，抑制神經(jīng)元電壓門控鈣通道，或者影響神經(jīng)元膜電位的維持，從而影響細胞膜去極化。

（七）COL6A3基因

2015年，Zech等^[39]首次報道了在1個德國家系中的2例患者表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的單純性肌張力障礙，全外顯子測序顯示患者的COL6A3基因存在復合雜合突變（c.9128G>A，c.9245C>G），被命名為DYT27型肌張力障礙。他們隨后在367例單純性肌張力障礙患者中進行COL6A3基因篩查，進一步發(fā)現(xiàn)了2個家系共3例患者攜帶復合雜合突變（c.7502G>A，c.8966-1G>C；c.7660G>A，c.8966-1G>C）。尤其特別的是，所有患者都至少存在1個位于41號外顯子的致病突變。5例患者均為早發(fā)性起病（6~24歲），3例表現(xiàn)為全身性肌張力障礙，顱頸段、上肢及軀干受累突出，1例表現(xiàn)為節(jié)段性肌張力障礙，頸部和上肢受累，另一例患者表現(xiàn)為局灶性頸部肌張力障礙^[40]。

COL6A3基因位于2q37.3，編碼Ⅵ型膠原的α3亞基，可生成微纖維網(wǎng)絡的細胞外基質(zhì)蛋白。應用qRT-PCR技術，可發(fā)現(xiàn)COL6A3在成年小鼠腦中廣泛表達，其中以腦干和中腦表達水平最高。在斑馬魚中敲除41號外顯子，可導致軸突生長缺陷，提示細胞外基質(zhì)異常可能是這種形式的肌張力障礙的基礎^[39]。

二、復合性肌張力障礙

復合性肌張力障礙主要包括肌張力障礙合并肌陣攣、肌張力障礙合并帕金森癥狀。

（一）肌張力障礙合并肌陣攣

肌張力障礙合并肌陣攣相關基因主要包括SGCE、CACNA1B、KCTD17基因，此外三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羥化酶（TH）基因突變也可表現(xiàn)為肌張力障礙合并肌陣攣。

1．SGCE基因：

SGCE基因突變所致肌陣攣-肌張力障礙是一種罕見的常染色體顯性遺傳性運動障礙病。通常兒童和青少年期起病，臨床主要表現(xiàn)為肌陣攣和肌張力障礙，最常累及頸部或上肢，飲酒后癥狀顯著減輕^[41]。除運動癥狀外，該病常表現(xiàn)為精神心理異常，包括強迫行為、焦慮以及酒精依賴等^[42,43]。

SGCE基因位于7q21.3，目前已知80余種不同突變，包括錯義突變、移碼突變、剪切突變、無義突變、大片段甚至整個外顯子缺失等^[44]。SGCE基因的典型特征為母本印跡，即來源于母親的等位基因不表達或低表達，這是導致SGCE基因外顯率不全的重要原因^[45,46]。SGCE基因編碼ε-肌聚糖，已知其位于細胞膜上，含有一個跨膜結構域，在細胞水平上其確切功能尚不清楚。

2．CACNA1B基因：

Groen等^[47]在2011年報道了1個大家系，這個家系共有3代16個家系成員，其中有5例患者，呈常染色體顯性遺傳，起病年齡4~62歲。與SGCE基因相關的肌張力障礙患者相似，這些患者以肌張力障礙、肌陣攣為主要表現(xiàn)，飲酒可減輕部分癥狀，其中肌張力障礙主要累及頸部和軀干，而肌陣攣主要累及四肢，可由活動誘發(fā)、加重，站立時雙下肢出現(xiàn)高頻持續(xù)性肌陣攣，導致姿勢不穩(wěn)，這與SGCE基因相關的肌張力障礙中的肌陣攣表現(xiàn)不同?；颊呖砂橛畜@恐發(fā)作、過度換氣等精神癥狀，部分患者伴有心律失常和發(fā)作性痛性痙攣。2015年，Groen等^[48]通過連鎖分析和全外顯子測序相結合的方法將該家系的致病基因定位于CACNA1B基因，發(fā)現(xiàn)1個錯義突變（c.4166 G>A，p.Arg1389His）。該基因位于3q34.3，編碼突觸前電壓門控鈣通道Cav2.2的孔隙形成亞基，與Cav2.1共同控制去極化所誘導的鈣離子內(nèi)流和遞質(zhì)釋放。因此CACNA1B基因突變可直接影響突觸傳遞，導致過度興奮，引起肌陣攣-肌張力障礙。

3．KCTD17基因：

2015年，Mencacci等^[49]報道了2個獨立的肌陣攣-肌張力障礙家系，患者呈常染色體顯性遺傳，多于兒童或青少年時期起病，首發(fā)癥狀多為上肢肌陣攣，隨后出現(xiàn)以顱頸段受累為主的肌張力障礙，隨著疾病進展，肌張力障礙逐漸加重，范圍增大，軀干和下肢也有受累。部分患者還表現(xiàn)出焦慮、抑郁、社交障礙等精神癥狀。不同于既往報道的肌陣攣-肌張力障礙綜合征（如SGCE基因、CACNA1B基因相關的肌張力障礙），飲酒不能改善患者的運動癥狀。Mencacci等^[49]采用連鎖分析和全外顯子測序相結合的方法對2個家系進行遺傳學分析，將致病基因定位于KCTD17基因，在4號外顯子發(fā)現(xiàn)1個錯義突變（c.434G>A，p.Arg145His），并進一步在87個SGCE基因陰性的肌陣攣-肌張力障礙家系中進行KCTD17基因篩查，于另一德國家系中檢測到相同突變。KCTD17基因位于22q12.3，在腦內(nèi)廣泛表達，尤以紋狀體最高。KCTD17是殼核基因網(wǎng)絡的一部分，患者突觸后多巴胺能傳遞相關基因存在過度表達。成纖維細胞功能研究顯示，患者胞質(zhì)鈣離子信號應答減少和延遲、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子儲存減少以及細胞內(nèi)鈣離子儲存減少。

（二）肌張力障礙合并帕金森癥狀

肌張力障礙合并帕金森癥狀相關基因主要包括TAF1、GCH1、TH、ATP1A3、PRKRA基因。

1．TAF1基因：

TAF1基因相關肌張力障礙又稱Lubag或X連鎖遺傳肌張力障礙-帕金森綜合征（XDP），由Lee等^[50]于1976年首次報道。該病為地方性疾病，患者主要為菲律賓班乃島血統(tǒng)的男性，在菲律賓全國的患病率為0.31/100 000，在班乃島患病率為5.74/100 000^[51]。患者多在30余歲發(fā)病，首發(fā)癥狀以下肢或顱頸段肌張力障礙為主，逐漸累及全身，病程后期伴有帕金森癥狀甚至主要表現(xiàn)為帕金森癥狀^[51]，對左旋多巴和多巴胺受體激動劑部分有效。影像學檢查在病程早期（肌張力障礙期）可見殼核裂隙樣高信號，在病程晚期（帕金森綜合征期），可見雙側尾狀核頭和殼核萎縮伴有殼核高信號^[52]。尸檢分析發(fā)現(xiàn)患者存在神經(jīng)退行性變，包括尾狀核和殼核神經(jīng)元缺失和星形膠質(zhì)細胞增多^[52]。多個連鎖分析將XDP致病基因定位于Xq13.1的TAF1基因^[53]。XDP與TAF1基因神經(jīng)元特異性表達的減少相關。

2．GHC1/TH基因：

1976年，Segawa等^[54]描述了1例癥狀呈現(xiàn)日間波動的肌張力障礙患兒，由于對左旋多巴治療反應極佳，Nygaard等^[55]將其命名為多巴反應性肌張力障礙（DRD）。隨著對DRD的病理生理學機制的深入，逐漸認識到DRD實際上是由多巴胺生物合成途徑內(nèi)不同的酶缺陷所致，在臨床表現(xiàn)、生物化學和遺傳學方面各不相同。目前認為多巴胺反應肌張力障礙主要包括3種亞型，即DYT5a：GCH1缺乏，與GCH1基因突變相關；DYT5b：TH缺乏，與TH基因突變相關，墨蝶呤還原酶（SR）缺乏，與SR基因突變相關。其中GCH1和TH相關多巴反應性肌張力障礙可出現(xiàn)肌張力障礙合并帕金森綜合征表現(xiàn)^[56]。

GCH1缺乏相關DRD是最常見和最典型的DRD類型。典型臨床表現(xiàn)為兒童期起病，局灶性或節(jié)段性下肢肌張力障礙伴行走困難，可伴有輕度的帕金森綜合征表現(xiàn)，如運動遲緩、強直等。上述癥狀具有日間波動性，午后加重，對小劑量左旋多巴反應良好^[57]。絕大多數(shù)患者符合常染色體顯性遺傳，但也有常染色體隱性遺傳的病例。除上述典型的臨床表現(xiàn)外，還有成年起病的帕金森綜合征、成年起病的局灶性肌張力障礙、痙攣性截癱、腦癱樣綜合征等表現(xiàn)的報道。此外，非運動癥狀包括睡眠障礙、情緒障礙等見于相當部分患者^[58]。GCH1基因突變形式多樣，目前已報道100多種突變，包括錯義突變、無義突變、剪切突變、小片段和大片段缺失，除此之外還有非編碼區(qū)突變^[59]。

TH缺乏相關DRD是最嚴重的DRD亞型，其臨床表現(xiàn)多樣^[60]。主要見于嬰兒，表現(xiàn)為嬰兒帕金森綜合征、痙攣性截癱、進行性嬰兒腦病、發(fā)育遲緩、胃輕癱以及動眼危象等。致病基因為TH基因，絕大多數(shù)病例為常染色體隱性遺傳，但雜合子可表現(xiàn)為輕度的過度運動誘發(fā)肌張力障礙或不安腿綜合征。目前已報道的突變大多為錯義突變，框移突變和啟動子區(qū)突變也有報道。

3．ATP1A3基因：

ATP1A3基因相關肌張力障礙又稱快速起病的肌張力障礙-帕金森綜合征（RDP），由Dobyns等^[61]于1993年首次報道。RDP呈常染色體顯性遺傳，多在青少年時期起病，但起病年齡可擴展至4~55歲，常由情緒刺激或軀體應激所誘發(fā)，如發(fā)熱、分娩、劇烈運動、酗酒等^[62]。臨床特征為數(shù)小時至數(shù)周內(nèi)快速出現(xiàn)肌張力障礙和（或）帕金森癥狀如動作遲緩和姿勢不穩(wěn)等，肌張力障礙多以頭面部?上肢?軀干的順序發(fā)展，其中球部癥狀如吞咽困難、構音障礙等尤為突出。在初始急性進展后，患者癥狀多趨于穩(wěn)定或進展緩慢，但也有報道患者可二次急性加重導致快速功能障礙^[62,63]。近年來研究發(fā)現(xiàn)非運動癥狀包括認知功能減退、精神癥狀（焦慮、抑郁、幻覺等）在RDP患者中并不少見^[64,65]。治療上，左旋多巴治療效果欠佳^[66]。

2004年de Carvalho等^[67]確定了RDP的致病基因為ATP1A3基因，位于19q13.2，編碼鈉鉀ATP泵的α3亞基，高度表達于基底節(jié)、小腦、丘腦、海馬等區(qū)域的神經(jīng)元，在神經(jīng)遞質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運、維持細胞內(nèi)外電位差、保證神經(jīng)元興奮性方面具有重要生理作用。迄今已報道10余個與RDP相關的ATP1A3基因突變位點^[68]。

隨著研究的深入，ATP1A3基因突變被證實與多種疾病相關，除RDP外，兒童交替性偏癱（AHC）、CAPOS綜合征（小腦性共濟失調(diào)、腱反射消失、高足弓、視神經(jīng)萎縮、感音神經(jīng)性耳聾）等^[68,69]疾病中也發(fā)現(xiàn)ATP1A3突變。目前傾向于認為RDP與AHC不是獨立的疾病實體，而是ATP1A3基因突變相關連續(xù)表型譜的不同表現(xiàn)。

4．PRKRA基因：

PRKRA基因相關肌張力障礙又稱青年起病的肌張力障礙-帕金森綜合征，最早由Camargos等^[70]于2008年在2個巴西家系中報道。其臨床特征為常染色體隱性遺傳，兒童期起病，首發(fā)癥狀多為肢體肌張力障礙，逐漸累及軀干和顱頸段，可發(fā)展為全身性肌張力障礙，部分患者伴有輕度帕金森癥狀如動作遲緩、震顫等，對左旋多巴反應欠佳。此外，部分患者體檢可發(fā)現(xiàn)錐體束征^[70,71]。

2008年，Camargos等^[70]通過連鎖分析和候選基因測序的方法將其致病基因定位于2q31.2的PRKRA基因，發(fā)現(xiàn)1個純合錯義突變（c.665C>T，p.Pro222Leu）。2014年，Zech等^[71]在所報道的波蘭家系中也發(fā)現(xiàn)了該純合突變，并在339例包含各種類型肌張力障礙患者的隊列中進行了該基因的篩查，在3例晚發(fā)性局灶性/節(jié)段性肌張力障礙患者中分別發(fā)現(xiàn)3個雜合突變（p.Thr34Ser；p.Asn102Ser；c.-14A>G)，其致病性并不明確。此后，Seibler等^[72]在1例散發(fā)性早發(fā)性肌張力患者的PRKRA基因發(fā)現(xiàn)1個雜合缺失突變（c.266_267delAT，p.H89fsX20），但未發(fā)現(xiàn)其他類型突變，推測不排除在非編碼區(qū)存在突變或存在基因劑量效應（gene dosage effect）。2015年，de Carvalho等^[73]報道另一個巴西家系中存在PRKRA基因復合雜合突變（c.G230C，p.Cys77Ser；c.G638T，p.Cys213Phe）。

PRKRA基因編碼蛋白激酶、干擾素誘導型雙鏈RNA依賴性激活因子。PRKRA基因突變可能導致PRKRA的結構改變和（或）影響底物親和力。由于相關蛋白質(zhì)的晶體結構尚未明確，因此無法預測可能的功能影響^[71]。

三、其他

除上述總結的單純性肌張力障礙和復合性肌張力障礙外，尚有癥狀呈發(fā)作性的發(fā)作性肌張力障礙/運動障礙，包括DYT-PRRT2、DYT-MR-1、DYT-SLC2A1，分別表現(xiàn)為發(fā)作性運動誘發(fā)運動障礙、發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙、發(fā)作性過度運動誘發(fā)性運動障礙^[74]。

除此之外，還有合并神經(jīng)系統(tǒng)其他癥狀或其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)的更多樣的復雜性肌張力障礙，這是一類具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的疾病，肌張力障礙僅為臨床表現(xiàn)之一。常見的包括肌張力障礙合并共濟失調(diào)（如SCA2、SCA3和SCA17）、肌張力障礙合并痙攣狀態(tài)（如SPG2和SPG35）以及更多的遺傳代謝?。ㄈ缒崧?匹克病、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥）等。

四、總結

新的致病基因和致病突變的發(fā)現(xiàn)有利于增加我們對肌張力障礙發(fā)病機制和病理生理學基礎的認識，有利于患者得到更精準的診斷和治療。隨著肌張力障礙相關基因的不斷增加，高通量測序越來越成為肌張力障礙病因診斷的有效手段^[75]。需要注意的是，近年來人們對新基因和新突變的發(fā)現(xiàn)高度重視，而對這些基因的功能研究相對滯后，未來尚需要更多更深一層次的功能研究。