【原】陳剛大夫講糖：說(shuō)說(shuō)SGLT2抑制劑---降糖新星

陳剛大夫講糖 2021-06-09

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2017年3月13日，達(dá)格列凈成為我國(guó)首個(gè)被批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑。值此中國(guó)又增加了新的抗糖新戰(zhàn)場(chǎng)，SGLT2抑制劑也成為繼DPP-4抑制劑之后的“最火”抗糖新陣營(yíng)。

------這是事實(shí)！追星嗎？

先來(lái)看看這是個(gè)什么東東？

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。

SGLT1是1960年8月前捷克科學(xué)家羅***在小腸的黏膜細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的，是小腸細(xì)胞攝取葡萄糖的基礎(chǔ)，（如果這個(gè)SGLT1被完全抑制了，那就麻煩了，如果低血糖，吃糖都不好使。）后來(lái)發(fā)現(xiàn)SGLT1也存在于腎小管細(xì)胞。

SGLT2最早是由瑞士***團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，特異性的存在于腎小管細(xì)胞。SGLT2主要表達(dá)并作用于腎小球近端小管的S1和S2段，調(diào)控濾過(guò)液中大約90%的葡萄糖，SGLT1在S3段調(diào)節(jié)剩下的10%。

SGLT2抑制劑通過(guò)選擇性地抑制SGLT2，減少近端腎小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而來(lái)降低血糖濃度。

先來(lái)看看正常人的尿和尿糖問(wèn)題。

我們正常人血糖隨血液流經(jīng)腎臟，由于葡萄糖的分子比較小，可以自由通過(guò)腎小球的“濾過(guò)膜”而跑到“原尿”里（每天大約有160-180g葡萄糖經(jīng)過(guò)的），但在我們最后形成的“終尿”里并不會(huì)出現(xiàn)葡萄糖，這是因?yàn)椤霸颉敝械钠咸烟窃诮?jīng)過(guò)腎臟的腎小管時(shí)，全部被重吸收了。所以，我們正常人的尿中一般沒(méi)有葡萄糖。

如此看來(lái)，尿中是否有糖，完全取決于腎小管的葡萄糖重吸收（如果是濾過(guò)膜都被“糊上”的嚴(yán)重腎小球問(wèn)題，肯定也不行）。但是我們腎小管對(duì)葡萄糖重吸收的能力是有限度的。這就是腎糖閾值問(wèn)題，即當(dāng)血糖達(dá)到160-180mg/dl（8.9-10mmol/L）時(shí)，腎小管的重吸收能力達(dá)到飽和。血糖再高的話，尿糖就出現(xiàn)了。

糖尿病患者，血糖很容易超過(guò)10mmol/L的，所以出現(xiàn)尿糖就是很自然的事。

從某種意義上說(shuō)，出現(xiàn)尿糖也是身體對(duì)自身健康的“救贖”。

既然出現(xiàn)尿糖可以看做是自身健康的一種“自救”過(guò)程，我們是否可以通過(guò)增加尿糖的排除來(lái)改善血糖呢？

其實(shí)，科學(xué)家早就想到了。

在腎小管的葡萄糖主要是通過(guò)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）重吸收回到血液中。抑制這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，就能讓大量的葡萄糖不能被重吸收回血液，從而出現(xiàn)尿糖、降低血糖。

經(jīng)過(guò)幾十年的研究，這個(gè)想法終于變成了現(xiàn)實(shí)。

自2013年首個(gè)SGLT2抑制劑坎格列凈在美國(guó)上市以來(lái)，這類藥物因其心血管結(jié)局和腎臟保護(hù)等方面?zhèn)涫荜P(guān)注，在指南上的地位也迅速提升。截至目前，已經(jīng)有批準(zhǔn)或未批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品多達(dá)十幾個(gè)。

（雨后春筍般的，搶劫來(lái)了）

看看應(yīng)用此類藥物的《中國(guó)專家建議（2016年）》中的描述（部分）：

SGLT2降低HbA1c幅度大，約0.5-1.0%，且降糖機(jī)制不依賴胰島素濃度和胰島素抵抗的改善；

減輕體重1.5-3.5kg；

降低SBP3-5mmHg；

與胰島素聯(lián)合使用，可每日減少胰島素劑量5.9-8.7單位；

單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖，聯(lián)合胰島素和磺脲類藥物時(shí)，可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

隨著此類藥物使用時(shí)間的增多，其心血管和腎臟保護(hù)的證據(jù)逐漸增多，而相關(guān)的副作用也逐漸被認(rèn)識(shí)，主要包括：酮癥酸中毒、低血糖、泌尿生殖系感染，等等。

我今天要和大家探討的，則是人們較少討論的問(wèn)題。

尿糖排得多，血糖降得就越明顯。應(yīng)該不是這么簡(jiǎn)單的事。

這三類藥物，中國(guó)市場(chǎng)都已經(jīng)存在了。

卡格列凈可同時(shí)抑制腸道SGLT1和腎臟SGLT2，尿糖排泄量高達(dá)100 g/日，降糖減重作用在一眾SGLT2抑制劑中尤為突出。而達(dá)格列凈和恩格列凈的所用靶點(diǎn)，主要是腎臟的SGLT2。

如果站在“高血糖被改善，血糖相關(guān)的并發(fā)癥就可以減少”這個(gè)觀點(diǎn)來(lái)看，只要能安全降糖，看似就應(yīng)該無(wú)可非議。但我就有異議：用一種平衡的破壞來(lái)求得另外一種平衡，本身就值得思考是否值得。

目前降糖的策略可以概括為三種主要狀態(tài)：

1、減少葡萄糖攝入和吸收。經(jīng)典的藥物就是糖苷酶抑制劑，二甲雙胍也有抑制食物吸收的作用，再就是具有抑制腸道SGLT1作用的藥物，比如上面提到的卡格列凈。還包括，增加膳食纖維、少吃多餐等等。

2、通過(guò)增加胰島素濃度或改善胰島素抵抗等機(jī)制，調(diào)節(jié)身體能量代謝。這類作用的藥物包括胰島素、磺脲類促泌劑、格列奈類促泌劑、DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑、增加胰島素敏感性的二甲雙胍、噻唑烷二酮類，是目前的抗糖主流。

3、增加葡萄糖排泄。主要就是SGLT2抑制劑。

上述三種狀態(tài)，只有第二種是依賴于胰島素作用的，而另外兩種情況則與胰島素?zé)o關(guān)，甚至可以說(shuō)，與糖尿病也無(wú)關(guān)。有糖尿病的，減少攝入增加排泄，血糖肯定會(huì)有所改善；沒(méi)有糖尿病的，減少攝入也會(huì)減肥，增加排泄也會(huì)出現(xiàn)尿糖。

五駕馬車是抗糖名句。飲食、運(yùn)動(dòng)，則是糖尿病治療中最基礎(chǔ)、也是最關(guān)鍵的因素。

飲食的計(jì)算，是根據(jù)身高體重、以及運(yùn)動(dòng)量來(lái)計(jì)算的。

假設(shè)一糖友，170cm的身高，160斤，中等體力活動(dòng)。標(biāo)準(zhǔn)體重就是65公斤左右，每日熱量攝入可以按照每公斤體重25千卡計(jì)算，大約是25X65=1625千卡；碳水化合物的供應(yīng)按60%計(jì)算，約是975千卡；每克碳水化合物產(chǎn)熱4千卡，則約需要975/4=244g碳水化合物。

如果該糖友每日吃達(dá)格列凈10mg，則每日約有葡萄糖70g，相當(dāng)于280千卡的熱量被“尿”除去。244—70=174g，實(shí)際上吃進(jìn)去、用于“身體建設(shè)”的碳水化合物只有174克了。所占日能量的比例為:174x4/（1625—280）=51.7%。

2016年，中國(guó)出臺(tái)了《超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》，里面提到了“限制能量平衡膳食”，提出“限制總能量”的同時(shí)，也給出了能量平衡的要求，指出：脂肪供能和正常膳食一樣（20-30%），蛋白質(zhì)供能比例增加（15-20%或1.2-1.5g/kg），碳水化合物則在上述兩者之后，約為40-55%。

SGLT2抑制劑治療，使得碳水化合物比例下降，如果保證蛋白質(zhì)攝入足量，看似更接近于減重的飲食要求。

安全降糖，真好！

減重、降壓，真好！

心血管和腎保護(hù)，真好！