Haalthy 導(dǎo) 讀

序貫應(yīng)用不同類型的小分子MET抑制劑，可以克服MET基因二次突變引起的耐藥，延長患者的生存期。

MET擴(kuò)增是EGFR靶向藥物的重要耐藥機(jī)制，有臨床研究顯示MET抑制劑聯(lián)合EGFR TKI可以有效克服由MET擴(kuò)增引起的耐藥，然而MET基因的二次突變也會(huì)引起MET靶向藥耐藥。

臨床前研究顯示，不同類型的小分子MET抑制劑對(duì)不同的MET突變抑制力不一樣。理論上有可能通過序貫應(yīng)用不同類型的小分子MET抑制劑克服耐藥，那么實(shí)際上是否行得通呢？我們接著往下看。

 01    序貫MET靶向藥聯(lián)合奧西替尼的中國個(gè)案

此案例發(fā)表于Joural Thoracic Oncology網(wǎng)絡(luò)版，患者為44歲女性，IV期肺腺癌，攜帶EGFR L858R突變，最初接受吉非替尼治療，之后出現(xiàn)T790M突變，再接受奧希替尼治療，這兩個(gè)治療方案的總計(jì)無進(jìn)展生存期為19個(gè)月?；颊咭虺霈F(xiàn)右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移而被認(rèn)定疾病進(jìn)展。患者隨即接受了液體活檢。

結(jié)果顯示，除了先前已有的突變外還檢測(cè)出了MET基因的擴(kuò)增，為此患者接受了奧希替尼聯(lián)合克唑替尼的治療方案。當(dāng)再次評(píng)估疾病時(shí)，患者肺部病灶出現(xiàn)了部分緩解，腹膜后淋巴結(jié)和右側(cè)腎上腺病灶消退90%，背部疼痛、厭食、疲勞及雙下肢水腫等癥狀也改善明顯。

奧希替尼聯(lián)合克唑替尼治療3個(gè)月后，患者出現(xiàn)走路不穩(wěn)和頭暈癥狀，CT掃描發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺、雙肺病灶增大及腹膜后淋巴結(jié)增多，伴有胸腔積液增加?；颊咴俅芜M(jìn)行液體活檢時(shí)，結(jié)果除先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因異常外，又發(fā)現(xiàn)了4種MET突變，分別是D1228N、D1228H、Y1230H和D1231Y，其中D1231Y突變之前未見報(bào)道，可能是新發(fā)現(xiàn)的耐藥突變。

隨后患者試驗(yàn)性地接受卡博替尼(XL184)聯(lián)合奧希替尼治療，卡博替尼的劑量為80毫克，每天一次。患者接受聯(lián)合治療一周內(nèi)癥狀就明顯改善：咳嗽減輕、體力恢復(fù)，可以自己起床和走路，胸部放射影像顯示左胸腔積液減少，雙肺結(jié)節(jié)縮小。

卡博替尼聯(lián)合治療1個(gè)月后患者出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難，無法臥床，胸部放射影像顯示雙肺出現(xiàn)新病灶，液體活檢結(jié)果顯示MET D1228H、Y1230H和D1231Y突變已經(jīng)無法檢測(cè)到，但D1228N突變豐度由44%增加到65%。

 02   MET小分子抑制劑類型

MET小分子抑制劑依據(jù)與MET激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合方式的不同大致可分為三型（I、II、III型），其中I型抑制劑又可以細(xì)分為Ia與Ib型，Ib型抑制劑相比Ia型抑制劑特異性更高，副作用更小，而III型抑制劑目前并無開展腫瘤治療的臨床研究,如下圖所示：

由于不同類型的小分子MET抑制劑與MET激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合方式不同，導(dǎo)致不同類型的小分子MET抑制劑對(duì)不同的MET突變抑制力不一樣，因此序貫應(yīng)用不同類型的小分子MET抑制劑，可以克服MET基因二次突變引起的耐藥，延長患者的生存期，上文報(bào)道的個(gè)案為序貫應(yīng)用不同類型的小分子MET抑制劑提供了一個(gè)例證。

本次報(bào)道的個(gè)案為序貫應(yīng)用MET靶向藥提供了一個(gè)積極的例證，需要開展更大規(guī)模的前瞻性臨床研究，探索MET基因異?；颊叩?/span>最佳靶向治療策略，克服耐藥，延長患者生存期。此外本個(gè)案每次疾病進(jìn)展后均進(jìn)行了液體活檢，為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供了堅(jiān)實(shí)的決策依據(jù)。希望這次案例能給大家?guī)硪恍┙梃b之處。

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參考文獻(xiàn)：

1.Jin Kang et al. Osimertinib and Cabozantinib Combinatorial Therapy in an EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patient with Multiple MET Secondary-Site Mutations after Resistance to Crizotinib.

www.jto.org/article/S1556-0864(17)32874-5/fulltext

2.Thanyanan Reungwetwattana et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable.

Lung Cancer Volume 103, January 2017, Pages 27-37.

https://www./science/article/pii/S016950021630527X#tbl0010