ctDNA作為一種非侵入性、實(shí)時(shí)反映腫瘤狀態(tài)的診斷方法，自問世以來便廣受關(guān)注，相關(guān)應(yīng)用探索層出不窮。今年的ASCO， ctDNA 在肺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用探索相比以往更多集中在臨床實(shí)際應(yīng)用上，值得一看。
·ctDNA臨床應(yīng)用價(jià)值研究·
對(duì)于早中期腫瘤進(jìn)行早診早干預(yù)，是患者獲益的一大關(guān)鍵因素。ctDNA液體活檢在早中期腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療療效等方面的應(yīng)用價(jià)值被越來越多的臨床研究證實(shí)。今年ASCO上，以下4篇ASCO研究成果討論了ctDNA液體活檢的臨床應(yīng)用價(jià)值，為腫瘤精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用提供了臨床依據(jù)。
ctDNA檢測(cè)可有效預(yù)測(cè)早期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況（摘要號(hào)3537）
I期肺腺癌患者表現(xiàn)出高水平的遺傳異質(zhì)性，其基因組特征與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)仍知之甚少，而破譯磨玻璃結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)亞組之間的遺傳特征的差異，對(duì)于早期肺腺癌的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)具有重大的臨床意義。
發(fā)布結(jié)果的這項(xiàng)研究分析了86例中國(guó)I期肺腺癌患者的腫瘤組織和配對(duì)術(shù)后血漿樣本。I期肺腺癌中最常見的為EGFR和TP53基因突變，其他常見突變基因包括ALK、PIK3CA、STK11和MYC。術(shù)后隨訪期內(nèi)（中位隨訪時(shí)間21.54個(gè)月），ctDNA陽性與早期腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性顯著相關(guān)，尤其是ctDNA樣本中EGFR突變狀態(tài)與較短的DFS顯著相關(guān)。
進(jìn)一步分析磨玻璃結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)亞組間的差異發(fā)現(xiàn)，實(shí)性結(jié)節(jié)組（48％）中TP53突變的頻率顯著高于磨玻璃結(jié)節(jié)組（20％），表觀遺傳調(diào)控通路在磨玻璃結(jié)節(jié)組中富集，而細(xì)胞凋亡/細(xì)胞周期通路在實(shí)性結(jié)節(jié)組中富集。
結(jié)論：ctDNA陽性及ctDNA中EGFR突變狀態(tài)與早期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，可有效預(yù)測(cè)早期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。與磨玻璃結(jié)節(jié)亞組相比，TP53突變?cè)趯?shí)性結(jié)節(jié)亞組中發(fā)生率更高，可能是肺腺癌發(fā)生和/或疾病進(jìn)展的潛在致癌驅(qū)動(dòng)因素。
圍手術(shù)期ctDNA檢測(cè)有助于識(shí)別可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者（摘要號(hào)9023）
發(fā)布結(jié)果的這項(xiàng)研究分析了兩組臨床研究中非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月及術(shù)后每3-6個(gè)月（最多3年）收集的外周血樣本，ctDNA中檢出的突變至少有一種在組織中同樣檢測(cè)到則定義為ctDNA陽性。
術(shù)前收集的117例樣本中31例檢測(cè)到ctDNA陽性，且與無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）不良相關(guān)。術(shù)后1個(gè)月收集的116例樣本中13例檢測(cè)到ctDNA陽性，且與較短的RFS相關(guān)。術(shù)后ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，ctDNA陽性的患者（38/119，31.9％）發(fā)生疾病復(fù)發(fā)的可能性是ctDNA陰性患者的9倍以上，并且ctDNA監(jiān)測(cè)可早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)（中位時(shí)間4.23個(gè)月）。
結(jié)論：圍手術(shù)期ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以比影像學(xué)檢查更早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，圍手術(shù)期的ctDNA檢測(cè)可識(shí)別出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，有助于治療的提早干預(yù)。
·ctDNA追蹤輔助治療療效·
因?yàn)榫哂械臒o創(chuàng)/微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，ctDNA在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療療效方面價(jià)值顯著，本次ASCO有不少研究證實(shí)ctDNA可以輔助化療，靶向治療、免疫治療等多種治療方式的療效監(jiān)測(cè)。在肺癌的輔助治療檢測(cè)研究里，肺騰要給大家呈現(xiàn)的是兩項(xiàng)輔助化療和輔助靶向的研究。
（1）ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)輔助化療療效（摘要號(hào)9067）
此項(xiàng)研究假設(shè)ctDNA可以快速評(píng)估含鉑化療的敏感性，對(duì)癌癥中心的19名小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過一個(gè)周期的化療，PR組患者ctDNA明顯下降，下降倍數(shù)超過10倍的患者：
PFS明顯更好（P=0.0045）：
從研究中可得出結(jié)論：治療前單次檢測(cè)ctDNA狀態(tài)對(duì)于PFS沒有預(yù)測(cè)價(jià)值，但是ctDNA動(dòng)態(tài)觀察在監(jiān)測(cè)臨床上進(jìn)行的輔助化療是必要且有意義的。
（2）ctDNA輔助監(jiān)測(cè)靶向治療預(yù)后（摘要號(hào)9532）
S1403研究中則發(fā)現(xiàn)了ctDNA監(jiān)測(cè)靶向治療療效的有效性。該研究旨在評(píng)估EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者阿法替尼+/-西妥昔單抗療效。研究前瞻性采集了ctDNA標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)第三周期第一天（C3D1）ctDNA下降的患者有著更好的PFS和OS。
這項(xiàng)研究結(jié)果提示ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療中的預(yù)后作用。
·ctDNA與腦轉(zhuǎn)移研究·
目前，隨著肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代到來，基因檢測(cè)在肺癌患者治療中起非常重要的作用。20%~65%的肺癌患者在確診時(shí)即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，由于顱內(nèi)外病灶存在差異，《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)》推薦腦脊液用于腦轉(zhuǎn)移患者的基因突變檢測(cè)。但是，腦脊液的ctDNA檢出率較低，不足60%，盲目送檢可能導(dǎo)致部分患者過度檢測(cè)。如何進(jìn)一步精準(zhǔn)篩選出適合腦脊液檢測(cè)的人群，以使臨床獲益最大化，是目前一大難題。
為了解決以上難題，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳麗昆教授團(tuán)隊(duì)開展一項(xiàng)臨床因素建立模型進(jìn)行優(yōu)勢(shì)人群篩選的研究。該研究首次系統(tǒng)分析影響腦脊液ctDNA檢出的臨床因素，特別是顱內(nèi)病灶的特征信息，并開發(fā)臨床簡(jiǎn)約模型進(jìn)行優(yōu)勢(shì)人群篩選，以求使患者獲益最大化。對(duì)于優(yōu)勢(shì)人群通過腦脊液檢測(cè)提示后續(xù)治療策略；對(duì)于不適合腦脊液檢測(cè)的人群，減少其等待時(shí)間，確保患者及時(shí)接受治療。
在這項(xiàng)研究中，陳麗昆教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)從67名患有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者中獲得了腦脊液樣本以及匹配的顱外組織或血液樣本，并對(duì)425個(gè)癌癥相關(guān)的基因進(jìn)行了測(cè)序。他們還測(cè)定了臨床因素對(duì)是否能檢測(cè)到ctDNA的影響，包括年齡、性別、腫瘤大小、病灶數(shù)量以及病灶與腦室之間的距離。當(dāng)研究小組開展額外的統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)將病灶大小與最大病灶-腦室距離這兩個(gè)因素相結(jié)合，可以得到最佳的預(yù)測(cè)能力，曲線下面積（AUC）為0.76。
利用這種模型，他們可以將腦脊液中ctDNA的檢測(cè)率從58%提高到83%。
ctDNA檢測(cè)歷經(jīng)技術(shù)創(chuàng)新、越來越多的臨床研究驗(yàn)證，已經(jīng)積累了大量臨床證據(jù)，在肺癌治療中占據(jù)屬于自己的一席之地。從今年ASCO發(fā)布的眾多ctDNA研究上，我們可以看到，不斷優(yōu)化的ctDNA液體活檢技術(shù)，越來越多地探索在臨床上的實(shí)際應(yīng)用，有希望讓更多肺癌患者從精準(zhǔn)檢測(cè)和精準(zhǔn)治療中獲益。
參考資料
Early ctDNA response assessment for prediction of platinum sensitivity in small cell lung cancer.
Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer：Results of GASTO1035 and GASTO1018.
Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer (NSCLC): Results of GASTO1035 and GASTO1018.
