在肺癌的靶向藥中，之前我們介紹了EGFR敏感型突變、ALK融合、ROS1融合的藥物，還分析了上游基因與下游基因，接下來我們說一說罕見基因變異的靶向藥，包括EGFR罕見突變、EGFR20外顯子插入突變、KRAS突變、BRAF突變、RET融合、NTRK融合、MET擴(kuò)增和MET-14突變。

EGFR的19外顯子缺失突變與21外顯子的L858R錯(cuò)義突變是EGFR的典型敏感型突變，除此之外，還有一些不太典型的敏感位點(diǎn)，像是18外顯子的719錯(cuò)義、20外顯子的768錯(cuò)義、21外顯子的861錯(cuò)義，EGFR一代藥敏感性不是很高，有效時(shí)間又偏短，往往可以優(yōu)先考慮的是EGFR二代藥物（阿法替尼、達(dá)可替尼），就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來說，選擇EGFR三代藥（奧希替尼）也不錯(cuò)，尤其是21外顯子的861錯(cuò)義突變，但是不出現(xiàn)20外顯子的T790M突變，使用奧希替尼就沒有醫(yī)保的支持。

EGFR 20外顯子的T790M突變是肺癌的一個(gè)原發(fā)罕見突變，一代藥耐藥后的常見突變（約50%檢出，實(shí)際可能接近60%出現(xiàn)），出現(xiàn)這一類型的突變，選擇奧希替尼或者剛上市不久的國產(chǎn)三代藥阿美替尼都是一個(gè)比較好的選擇，繼發(fā)耐藥時(shí)也有選擇繼續(xù)一代藥聯(lián)合化療的，有效率比不上選擇三代藥。

而EGFR18外顯子缺失突變、709錯(cuò)義突變，EGFR19外顯子的插入突變，EGFR融合變異這三種，則是標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)該優(yōu)先選擇EGFR二代藥的，除非有新的研究對(duì)此作出顛覆式的更新。

這是一個(gè)很讓人苦惱的突變類型，發(fā)生率不低，可能相關(guān)的藥物也不少，但是EGFR 20外顯子插入突變本身相對(duì)類型較多，造成現(xiàn)有研究很難集中，如果你見到此類患者，歡迎加入肺騰罕見基因研究小組，親身參與破解EGFR 20外顯子插入突變的密碼。

根據(jù)這一段DNA的結(jié)構(gòu)，EGFR 20外顯子插入突變首先分為前端插入（插入突變發(fā)生在C螺旋上）和后端插入（插入突變發(fā)生在C螺旋之后），用藥的差別很大。前端插入的類型用藥有效率和“不太典型的敏感位點(diǎn)”有點(diǎn)類似，選擇二代藥或者三代藥就可以；后端插入的用藥，則更多的依靠當(dāng)前的未上市新藥或者化療，還有強(qiáng)效抗血管藥（如安羅替尼、阿帕替尼等）。

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個(gè)別數(shù)據(jù)顯示二代藥或者三代藥可能有效，但是匯總結(jié)果卻是有效率并不高，這也才有了今年ASCO大會(huì)公布奧希替尼雙倍劑量治療EGFR20插入突變的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

如果嘗試了舊的不行，那就需要借助于新藥，這里受關(guān)注最多的是兩個(gè)小分子藥物Poziotinib（暫譯波齊替尼，編號(hào)昵稱781）和Mobocertinib（編號(hào)TAK-788），還有比較有突破性的大分子藥物Amivantamab（JNJ-6372）對(duì)于EGFR20插入突變的收效也很值得期待。至于藥物可及性，Amivantamab（JNJ-6372）有臨床試驗(yàn)可以報(bào)名。

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前文說到EGFR20插入突變身相對(duì)類型較多，造成現(xiàn)有研究很難集中，那么20插入到底有多么混亂呢？

先說什么叫做插入突變。不是所有的DNA序列都是基因，只有帶有遺傳信息、負(fù)責(zé)編碼一些生物必須物質(zhì)的DNA片段才是基因。那么基因具有兩個(gè)固定特征了，有特定的序列，像是活字印刷的排版，需要轉(zhuǎn)錄，像是排版之后的印刷過程，想象一下，如果一段話，在排版的時(shí)候多排了一個(gè)或者幾個(gè)字，那么是不是后面所有的字都不在正確的排版應(yīng)該的位置了？這個(gè)多排了字的過程就是插入突變。

EGFR20插入突變都有哪些常見類型呢？

前端插入（C螺旋上）是761密碼子至766密碼子，很可惜，可以用已上市藥物的EGFR20插入突變比例并不高，相對(duì)高頻的后端插入（C螺旋后）比例更高，尤其是V769_D770insASV（A767_V769dupASV與其等效），D770_N771insSVD（S768_D770dupSVD與其等效），P772_H773insH（H773_V774insH與其等效）三種耐藥（對(duì)現(xiàn)有一二三代靶向藥有效率很低）突變的發(fā)生率最高。

這里要給大家補(bǔ)充一個(gè)知識(shí)點(diǎn)：

ins就是“插入”這個(gè)單詞的前三個(gè)字母，就是前面說的排版中多排了原本這個(gè)位置不該有的字，而dup則是序列重復(fù)，也就是前面那句話里的某些個(gè)字多排了一些。

還有就是“等效”是怎么回事呢？

我們來看個(gè)例子：V769_D770insASV（A767_V769dupASV與其等效）

看出來了嗎？不同的錯(cuò)誤操作結(jié)果卻是殊途同歸，或者叫做對(duì)同一個(gè)錯(cuò)誤的兩種不同描述。

密碼子的數(shù)字可以直接看出來是前端插入還是后端插入，分界點(diǎn)就在766/767，但是還有一個(gè)比較讓人頭疼的問題，基因檢測(cè)報(bào)告給了個(gè)堿基編號(hào)而不是密碼子編號(hào)，這又是怎么回事呢？

每一個(gè)密碼子都是由三個(gè)堿基構(gòu)成的，每個(gè)堿基又有ATCG四種選擇，這樣每密碼子根據(jù)堿基不同、排列不同，形成對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄之后再翻譯成的氨基酸不同，問題就來了，插入突變一定要在兩個(gè)密碼子之間嗎？就不能再一個(gè)密碼子內(nèi)部的兩個(gè)堿基之間？當(dāng)然可以，只不過這種插入突變帶來了報(bào)告解讀的困難，沒關(guān)系，有困難，肺騰來解決。

知道在前還是在后，選藥就有根據(jù)了。

KRAS突變是最早被發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因變異之一，可惜至今還沒有針對(duì)性的靶向治療藥物上市，在研藥物中，AMG510和MRTX849是最被寄予厚望的，但是主要針對(duì)的還是KRAS G12C一種突變類型，關(guān)注肺騰助手公眾號(hào)，我們會(huì)第一時(shí)間跟進(jìn)相關(guān)的報(bào)道。

既然沒有已上市的靶向藥，就說說KRAS突變本身的三個(gè)誤區(qū)。

誤區(qū)一：

看見KRAS突變就選免疫治療

盡管之前有短暫的幾個(gè)月研究結(jié)論出點(diǎn)問題，當(dāng)時(shí)誤以為KRAS突變是免疫治療的有利因素，后來數(shù)據(jù)擴(kuò)大之后更正了這個(gè)錯(cuò)誤，但是大家總是懷有美好的愿望期待免疫治療能起作用。

這里要明確說的是，KRAS突變是肺癌的九大驅(qū)動(dòng)基因變異中唯一不是明確的免疫治療的有害因素，也就是說，如果查到了原發(fā)KRAS突變而沒有別的驅(qū)動(dòng)基因，可選擇免疫治療，但是用藥有效率，還是需要看PD-L1的表達(dá)、TMB（腫瘤突變符合）的高低，以及可能潛在成為肺癌免疫治療有效率判別關(guān)鍵指標(biāo)MSI（微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定性）和MMR（錯(cuò)配修復(fù)基因）。

誤區(qū)二：

KRAS突變導(dǎo)致化療無效

盡管KRAS突變被視作預(yù)后不良的因素之一，但這個(gè)預(yù)后不良是在整體中有部分人靶向藥獲益的基礎(chǔ)之上相對(duì)的，也就是說，原本全班平均分60（中位生存期），大部分人50-70，KRAS突變考60分還湊合，但是現(xiàn)在如果來了突然一部分學(xué)生找到了學(xué)習(xí)方法（靶向藥），全班的平均考試分?jǐn)?shù)提高到了80，KRAS突變就是那個(gè)沒能找到學(xué)習(xí)方法的倒霉蛋，可是KRAS突變沒犯什么錯(cuò)誤啊，只不過方法比較少。迄今為止，KRAS突變與化療用藥的有效性并沒有明確的相關(guān)性，查到KRAS突變依舊是根據(jù)病理類型選擇化療，有效率沒有影響。

誤區(qū)三：

靶向治療繼發(fā)耐藥查到KRAS突變就輕易停靶向藥

在上游基因和下游基因那一篇里說到一個(gè)情況。

如果作為下游基因的KRAS向細(xì)胞核傳遞“開工”指令，抑制細(xì)胞表面的跨膜位點(diǎn)是沒有作用的，但是，這個(gè)是對(duì)于單個(gè)細(xì)胞來說的，對(duì)于整體又是怎樣呢？大家可以盯著群里的病友發(fā)的基因檢測(cè)報(bào)告，是否有哪個(gè)病友在EGFR繼發(fā)耐藥之后出現(xiàn)KRAS突變的豐度高于或者接近EGFR突變？

我們可以據(jù)突變豐度推測(cè)，腫瘤中可能出現(xiàn)兩種狀況：

A.產(chǎn)生了少量的單純KRAS突變的細(xì)胞和部分EGFR突變的細(xì)胞又有了KRAS突變；

B.部分EGFR突變的細(xì)胞又有了KRAS突變。

但無論如何，單純具有EGFR突變的細(xì)胞還是存在的，這與原發(fā)KRAS突變的腫瘤構(gòu)成可能完全不同，因此，繼發(fā)耐藥出現(xiàn)低豐度的KRAS突變，在當(dāng)前還沒有針對(duì)性靶向藥的情況下，優(yōu)先考慮原有靶向藥聯(lián)合化療或者抗血管藥治療看起來更合理。

還有一個(gè)之前遺留的問題我們需要繼續(xù)遺留了。

原發(fā)KRAS突變使用MEK抑制劑曲美替尼在下游截殺“指令”行不行？實(shí)際情況是有效率僅有大約12%，因此，我們還在等，等待AMG510和MRTX849能盡快上市，也等待更多的KRAS突變相關(guān)藥物、涵蓋更多突變類型的KRAS突變藥物盡快出現(xiàn)。

RAF和RAS作為下游基因，都會(huì)出現(xiàn)在上游驅(qū)動(dòng)基因變異耐藥的繼發(fā)變異之中，也都可以單獨(dú)因?yàn)樽儺惗蔀轵?qū)動(dòng)基因。肺癌中的BRAF突變（2-5%）在肺癌中的發(fā)病率相對(duì)更低，比KRAS要罕見，亞裔的KRAS突變（5-10%）只是少見。

在BRAF突變中，最常見，也是靶向用藥有效率最高的是BRAF V600這個(gè)位點(diǎn)的錯(cuò)義突變，尤其是BRAF V600E，曲美替尼+達(dá)拉非尼、維莫非尼、瑞戈非尼都具有不錯(cuò)的效果。

BRAF V600是BRAF突變中最常見的I型突變，被稱作單體激活，BRAF酶被強(qiáng)烈激活，因此，抑制BRAF酶的達(dá)拉非尼、維莫非尼、瑞戈非尼都可以直接抑制活性，從而控制腫瘤繁殖，達(dá)拉非尼在下一個(gè)傳遞物質(zhì)起作用也能更強(qiáng)抑制。

那么其他的BRAF突變類型呢？

BRAF G464、G469、L597、K601是II型突變，帶來的結(jié)果是形成激酶激活性二聚體，達(dá)拉非尼、維莫非尼、瑞戈非尼等藥物沒有辦法強(qiáng)效抑制這個(gè)二聚體。

BRAF G466、N581、D594、D596是III型突變，造成BRAF激酶活性降低或消失，但是，腫瘤還是進(jìn)展了，不知道為什么……

以上這些是原發(fā)BRAF突變的靶向治療情況，關(guān)于上游基因變異靶向治療繼發(fā)耐藥之后出現(xiàn)BRAF突變，如果是I型的，嘗試聯(lián)合用藥還是可以考慮，如果是其他類型，仿照KRAS的原則，原有靶向藥聯(lián)合化療或者聯(lián)合抗血管藥物治療更合理。