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2020年12月10日訊 /生物谷BIOON/ ---諾華（Novartis）近日在第62屆美國血液學會（ASH）年會上公布了靶向抗癌藥asciminib（ABL001）III期ASCEMBL研究的詳細結果。該研究在對至少2種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥或不耐受的費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）患者中開展。數(shù)據(jù)顯示，研究達到了主要終點：在治療第24周，與Bosulif（bosutinib，博舒替尼，輝瑞產(chǎn)品）治療組相比，asciminib治療組主要分子學反應率（MMR）幾乎提高一倍（25.5% vs 13.2%；雙臂p=0.029）。基于該研究數(shù)據(jù)，諾華計劃2021年上半年在美國和歐盟提交asciminib的新藥上市申請。
盡管CML治療方面已取得了顯著進展，但許多接受2種或2種以上TKI治療的患者都會經(jīng)歷不耐受。例如，在對2種TKI治療失敗的患者進行的研究分析發(fā)現(xiàn)，高達55%的患者對治療不耐受。此外，在后期治療的患者中耐藥率仍然很高；在二線治療中，至少60%的患者無法實現(xiàn)MMR，多達56%的患者在隨訪2年內(nèi)沒有達到完全細胞遺傳學反應（CCyR）。由于幾乎沒有剩余的治療選擇，而且目前沒有按照治療指南建立的三線治療標準，對2種或多種TKI有抵抗或不耐受的患者進展風險很高。
asciminib是一款STAMP抑制劑，之前已獲美國FDA授予快速通道資格（FTD）。該藥是一種特異性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻?？诖⊿TAMP）的藥物，可將BCR-ABL1鎖定為非活性構象。目前已上市的競爭藥物，是通過與BCR-ABL1蛋白的ATP結合位點結合。而asciminib通過作用于該激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻?？诖l(fā)揮作用。
作為一種STAMP抑制劑，asciminib能夠克服BCR-ABL1的ATP結合位點上的突變，這可能有助于解決CML后期治療中的TKI耐藥性并可能解決脫靶活性，從而改善患者的預后。目前，諾華正在開展多項臨床試驗，評估asciminib用于已接受多種療法的CML患者，以及聯(lián)合其他TKI用于治療新診斷的CML患者。
斯隆-凱特林紀念癌癥中心骨髓增生性腫瘤項目負責人、威爾康奈爾醫(yī)學院教授Michael J.Mauro博士表示：“這些重要的對比數(shù)據(jù)令人印象深刻，而且它們強化了asciminib在克服慢性期CML后期治療中所面臨治療挑戰(zhàn)方面可能發(fā)揮的關鍵作用。雖然TKI療法的出現(xiàn)和擴展在過去的幾十年里為CML患者帶來了巨大的進步，但我們的許多晚期治療患者仍然面臨反應不足、疾病進展和無法忍受的副作用?！?/div>
諾華制藥全球藥物開發(fā)負責人兼首席醫(yī)療官John Tsai表示：“多年來，諾華一直處于CML研究的前沿，并顯著改變了患者的預后。我們非常自豪能夠再次為那些對目前可用的TKI沒有充分反應或不耐受的患者開發(fā)出一種具有潛在變革性的藥物：一種新型的STAMP抑制劑。CML后氣質(zhì)了中存在著顯著的未滿足醫(yī)療需求，基于這些結果，我們相信asciminib有潛力成為患者一個重要的新選擇。我們期待著與監(jiān)管機構共享數(shù)據(jù)，并在全球范圍內(nèi)提交數(shù)據(jù)。”
 asciminib化學結構式（圖片來源：medchemexpress.cn）
近年來，CML的治療已取得了進展，臨床醫(yī)生在治療Ph+CML患者時可以在少數(shù)TKI中進行選擇，其中包括諾華的Gleevec（格列衛(wèi)，imatinib，伊馬替尼）和Tasigna（nilotinib，尼洛替尼 ）。大多數(shù)接受藥物治療的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病進展的風險。
雖然對初始治療產(chǎn)生耐藥性的患者可以轉而使用另一種TKI（即：序貫TKI治療），但許多已批準的治療藥物針對的是ABL1激酶上相同的ATP結合位點。這些療法之間的相似性意味著該激酶一個區(qū)域的突變會使許多藥物失效。也就是說，序貫TKI治療可能與增加的耐藥性和不耐受性相關。
在ASCEMBL研究中，233例患者被隨機分配，接受asciminib（每日2次40mg，n=157）或Bosulif（每日1次500mg，n=76）治療。數(shù)據(jù)顯示，在治療第24周，asciminib組與Bosulif組相比完全細胞遺傳學反應率更高（CCyR：40.8% vs 24.2%），并且深度分子反應率更高（DMR）：asciminib組有10.8%、8.9%的患者實現(xiàn)MR4和MR4.5，而Bosulif組分別為5.3%和1.3%。
asciminib組和Bosulif組≥3級不良事件（AE）的發(fā)生率分別為50.6%和60.5%。在asciminib組，因不良事件而中止治療的患者比例為5.8%，而Bosulif組為21.1%。類似地，asciminib組需要劑量中斷和/或劑量調(diào)整的不良事件報告頻率低于Bosulif（37.8% vs 60.5%）。在數(shù)據(jù)截止時，asciminib組與Bosulif組相比有更高比例的患者仍在接受治療（61.8% vs 30.3%）。
asciminib組最常見的≥3級不良事件（發(fā)生率>10%）為血小板減少癥（17.3%）和中性粒細胞減少癥（14.7%），而Bosulif組為丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（14.5%）、中性粒細胞減少（11.8%）和腹瀉（10.5%）。asciminib組有2例（1.3%）患者（缺血性中風和動脈栓塞）出現(xiàn)死亡；Bosulif組為1例（1.3%）患者（敗血性休克）死亡。最常見的不良事件（所有級別；≥20%）：asciminib組為血小板減少癥（28.8%）和中性粒細胞減少癥（21.8%），Bosulif組為腹瀉（71.1%）、惡心（46.1%）、ALT升高（27.6%）、嘔吐（26.3%）、皮疹（23.7%）、天冬氨酸轉氨酶升高（21.1%）、中性粒細胞減少（21.1%）和血小板減少癥（18.4%）。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Novartis investigational STAMP inhibitor asciminib (ABL001) shows superior MMR rate to Bosulif?* in chronic myeloid leukemia trial
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