新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是新冠肺炎大流行的病原體，其在人類中的傳播造成了巨大的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)危機(jī)。新冠病毒主要通過(guò)呼吸道感染人類肺泡上皮2型細(xì)胞（AT2），導(dǎo)致肺損傷和氣體交換受損，但是驅(qū)動(dòng)感染和病理的機(jī)制尚不清楚。

近日，Cell 子刊 Molecular Cell 雜志發(fā)表了一項(xiàng)題為：Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2的研究論文。報(bào)道了首個(gè)人類肺部感染新冠病毒后的分子反應(yīng)圖譜。

研究人員通過(guò)將生物工程化的人體肺泡細(xì)胞與復(fù)雜的高精度質(zhì)譜技術(shù)相結(jié)合，已經(jīng)鑒定出肺細(xì)胞中的宿主蛋白和通路，在被新冠病毒感染后這些蛋白和通路水平會(huì)發(fā)生變化，從而洞悉疾病病理學(xué)和新的治療靶標(biāo)來(lái)阻斷新冠病毒感染。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種重要的蛋白質(zhì)修飾類型——“磷酸化”，在這些被感染的肺細(xì)胞中變得異常。蛋白質(zhì)的磷酸化在調(diào)節(jié)生物體細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)功能中起主要作用，在正常/健康細(xì)胞的情況下，蛋白質(zhì)豐度和蛋白質(zhì)磷酸化通常是高度受控的過(guò)程。然而，他們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2使肺細(xì)胞混亂，導(dǎo)致這些細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)數(shù)量和蛋白質(zhì)磷酸化頻率的異常變化。這些異常變化有助于病毒繁殖，最終破壞細(xì)胞，感染細(xì)胞的破壞可能導(dǎo)致廣泛的肺損傷。

據(jù)研究人員稱，SARS-CoV-2進(jìn)入肺細(xì)胞后，便迅速開(kāi)始利用細(xì)胞的核心資源，而這些資源是細(xì)胞正常生長(zhǎng)和功能所必需的。病毒利用這些資源進(jìn)行增殖，同時(shí)逃避了人體免疫系統(tǒng)的攻擊。通過(guò)這種方式，新病毒形成，隨后離開(kāi)疲憊且殘酷受損的肺細(xì)胞，使其自我毀滅。這些新病毒隨后感染其他細(xì)胞，重復(fù)同樣的循環(huán)。

研究人員檢查了SARS-CoV-2感染后1到24小時(shí)內(nèi)的肺泡細(xì)胞，以了解肺細(xì)胞立即發(fā)生了什么變化（在SARS-CoV-2感染后1、3和6小時(shí)）以及后來(lái)發(fā)生了什么變化（在感染后24小時(shí)）。

然后將這些變化與未感染的細(xì)胞進(jìn)行比較。提取來(lái)自感染和未感染的肺泡細(xì)胞的所有蛋白質(zhì)（對(duì)應(yīng)于不同的時(shí)間點(diǎn)），并用稱為“串聯(lián)質(zhì)量標(biāo)簽”的獨(dú)特條形碼標(biāo)簽進(jìn)行標(biāo)記。這些標(biāo)簽只能通過(guò)質(zhì)譜儀準(zhǔn)確檢測(cè)，可以對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞中的磷酸化豐度進(jìn)行可靠的定量。

論文的共同通訊作者 Darrell Kotton 教授表示：這些結(jié)果表明，與正常/未感染的肺細(xì)胞相比，SARS-CoV-2感染的肺細(xì)胞在數(shù)千種蛋白質(zhì)的豐度和磷酸化事件中顯示出巨大的變化。

論文的共同通訊作者 Elke Mhlberger 教授補(bǔ)充道：這些研究數(shù)據(jù)還表明，SARS-CoV-2病毒最早在感染后一小時(shí)就引起了大量此類變化，為完全劫持宿主肺細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)。

肺細(xì)胞具有重要的生物學(xué)特性，而其他研究用于感染病毒的其他細(xì)胞類型無(wú)法復(fù)制這些生物學(xué)特性。在患者中受損最嚴(yán)重的細(xì)胞類型的背景下研究新冠病毒可能會(huì)產(chǎn)生我們?cè)谄渌Ｐ拖到y(tǒng)中無(wú)法看到的見(jiàn)解。

研究人員還分析了他們的數(shù)據(jù)，以確定COVID-19治療的潛在方法，并發(fā)現(xiàn)至少有18種預(yù)先存在的臨床批準(zhǔn)藥物（最初為其他醫(yī)學(xué)病癥/疾病開(kāi)發(fā)）可以潛在地重新用于COVID-19治療。這些藥物顯示出很大的希望，可以阻止SARS-CoV-2在肺細(xì)胞中的增殖。

但論文作者也表示，這項(xiàng)研究還有一定的局限性，研究團(tuán)隊(duì)使用簡(jiǎn)化的單細(xì)胞類型系統(tǒng)（iAT2s）不能捕捉遠(yuǎn)端肺的功能異質(zhì)性。模型代表了感染和未感染細(xì)胞的混合群體。檢測(cè)到的反應(yīng)是否是細(xì)胞固有的，以及受感染和相鄰iAT2s之間的一致性尚不清楚。盡管反復(fù)嘗試，但仍無(wú)法在感染前對(duì)存活的ACE2+ iAT2s進(jìn)行分類分析。然而，大量證據(jù)表明宿主反應(yīng)發(fā)生在感染的細(xì)胞中。由于細(xì)胞在感染過(guò)程中進(jìn)行交流，理解未感染細(xì)胞的貢獻(xiàn)對(duì)于全面了解SARS-CoV-2引起的致病變化至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這項(xiàng)研究帶來(lái)的信息是無(wú)價(jià)的，為開(kāi)發(fā)新冠潛在療法、更新新冠療法帶來(lái)了新希望，更重要的是為開(kāi)發(fā)一種低成本、有效、省時(shí)的治療策略鋪平了道路。

論文鏈接：

https:///10.1016/j.molcel.2020.11.028

（轉(zhuǎn)自：生物世界，先達(dá)基因（gendx.cn））