纖維化（Fibrosis）不是疾病，而是多種類型組織損傷尤其是在慢性炎癥性疾病過(guò)程中，組織修復(fù)反應(yīng)失調(diào)的結(jié)局。它可以影響任何器官，以至于在工業(yè)化世界中，因纖維化引起的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)比例的45%。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為纖維化不可逆，但臨床前模型和臨床試驗(yàn)均表明，它是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。當(dāng)組織受到損傷時(shí)，會(huì)發(fā)生局部成纖維細(xì)胞的激活，炎性介質(zhì)的分泌以及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）（例如膠原蛋白和纖連蛋白）的合成，這些變化共同啟動(dòng)愈傷反應(yīng)。然而，當(dāng)損傷是嚴(yán)重性或反復(fù)發(fā)作時(shí)，ECM成分會(huì)持續(xù)累積進(jìn)而導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞，器官功能障礙甚至衰竭。

值得注意的是，對(duì)胚胎的組織修復(fù)研究表明，在傷口出現(xiàn)炎癥反應(yīng)之前，未成熟的組織能夠無(wú)疤痕愈合，提示炎癥可能是引起纖維化的原因。從遺傳學(xué)角度來(lái)看，與纖維化相關(guān)的特定突變和罕見變體，包括肺纖維化的MUC5B，心臟纖維化的MYH7和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)骨骼肌纖維化的DMD揭示出抗纖維化靶標(biāo)以及可用藥物治療的核心通路。此類遺傳學(xué)改變表明，非成纖維細(xì)胞類型參與了間充質(zhì)細(xì)胞激活的上游，強(qiáng)調(diào)多細(xì)胞相互作用在纖維化發(fā)病機(jī)理中的重要性。然而，盡管我們對(duì)纖維化的病理學(xué)和分子生物學(xué)認(rèn)知已有長(zhǎng)足進(jìn)步，但在確定假定的抗纖維化靶點(diǎn)以及將這種認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)化為有效治療之間仍存在鴻溝。

近日，來(lái)自美國(guó)輝瑞公司全球研究中心的Thomas A. Wynn團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表了一篇題為 Fibrosis: from mechanisms to medicines 的綜述，在這篇文章中，作者詳細(xì)闡述了纖維化關(guān)鍵分子機(jī)制的最新研究進(jìn)展，并討論了如何將這些信息轉(zhuǎn)化為抗纖維化治療的開發(fā)策略。

纖維化的單細(xì)胞基因組學(xué)

單細(xì)胞多組學(xué)方法正在改變我們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)理的理解，這項(xiàng)“分辨率革命”使得在單細(xì)胞水平上無(wú)偏見地對(duì)細(xì)胞狀態(tài)和類型探索成為可能，且已被纖維化研究界廣泛采用，從而加深對(duì)驅(qū)動(dòng)各器官纖維化的復(fù)雜多細(xì)胞相互作用的理解。舉例而言，一項(xiàng)針對(duì)32例特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者，18例慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者和29位健康對(duì)照個(gè)體的312928個(gè)肺細(xì)胞的研究，鑒定出位于成肌纖維細(xì)胞灶邊緣的異常嗜堿性上皮細(xì)胞群富含于IPF患者的肺部。除了對(duì)肺纖維化的單細(xì)胞研究之外，對(duì)超過(guò)100000個(gè)人類肝細(xì)胞進(jìn)行分析，鑒定出與瘢痕相關(guān)的一組巨噬細(xì)胞亞群，這些巨噬細(xì)胞表達(dá)TREM2和CD9，由循環(huán)單核細(xì)胞分化并具有促纖維化作用，且已證明在肝纖維化中擴(kuò)張；此外，還定義一群內(nèi)皮細(xì)胞亞群，它們表達(dá)與疾病相關(guān)的非典型趨化因子受體1（atypical chemokine receptor-1, ACKR1）和質(zhì)膜囊泡相關(guān)蛋白（plasmalemma vesicle-associated protein, PLVAP），且在分布上局限于纖維變性微環(huán)境并能增強(qiáng)白細(xì)胞的遷移。此外，作者在文章的這一部分也詳細(xì)闡明了scRNA-seq在結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎以及腎臟損傷和纖維化方面的研究進(jìn)展。

成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性

2.1功能性成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性

在器官纖維化過(guò)程中，成纖維細(xì)胞群內(nèi)部存在明顯功能異質(zhì)性。一項(xiàng)命運(yùn)映射和實(shí)時(shí)成像的結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，筋膜成纖維細(xì)胞（fascia fibroblasts）作為成纖維細(xì)胞的一個(gè)特殊子集，在皮膚受損時(shí)可以上升至皮膚表面，如若在皮膚下放置不可滲透膜以阻止筋膜成纖維細(xì)胞向表面遷移則會(huì)導(dǎo)致慢性開放性傷口出現(xiàn)。

年齡增長(zhǎng)被認(rèn)為是成纖維細(xì)胞功能異質(zhì)性的驅(qū)動(dòng)因素，老年鼠的傷口愈合速度各不相同，scRNA-seq在慢速與快速愈合的老年鼠傷口中鑒定出具有不同細(xì)胞因子表達(dá)譜的成纖維細(xì)胞的不同亞群。這提示伴隨年齡增長(zhǎng)，傷口愈合的可變性增加可能反映了個(gè)體之間隨機(jī)的衰老軌跡，這在為老年人群設(shè)計(jì)個(gè)性化抗纖維化療法時(shí)需要加以考慮。

2.2 成纖維細(xì)胞可塑性

值得注意的是，所有具有異質(zhì)性的成纖維細(xì)胞能夠在纖維化的進(jìn)展和消退過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的可塑性和表型轉(zhuǎn)換。例如，轉(zhuǎn)錄因子PU.1（也稱為SPI1）在成纖維細(xì)胞極化和纖維生成中發(fā)揮主要作用。PU.1既能使靜止的成纖維細(xì)胞極化，又能使降解ECM的炎性成纖維細(xì)胞重新極化為產(chǎn)生ECM的纖維化表型。此外，PU.1的失活使纖維化的成纖維細(xì)胞重新編程為靜止的成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致纖維化的消退。在纖維化過(guò)程中，成肌纖維細(xì)胞與其他細(xì)胞類型之間也具有顯著的譜系間可塑性。在小鼠皮膚傷口愈合期間，脂肪細(xì)胞可以從成肌纖維細(xì)胞再生，而這種重新編程需要新生毛囊，會(huì)觸發(fā)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）信號(hào)傳導(dǎo)以及在發(fā)育過(guò)程中表達(dá)的脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的激活。

上述研究共同強(qiáng)調(diào)了成纖維細(xì)胞在器官內(nèi)部和器官之間的多樣性，功能異質(zhì)性和可塑性。在不同疾病背景下精確地描述成纖維細(xì)胞有助于合理且高度靶向的設(shè)計(jì)抗纖維化療法，對(duì)病理性成纖維細(xì)胞亞群進(jìn)行特異性抑制，消融或重編程，同時(shí)保留基本的穩(wěn)態(tài)成纖維細(xì)胞功能。

圖1. 成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性

間充質(zhì)細(xì)胞的代謝調(diào)控

顯而易見的是，參與纖維化進(jìn)展和消退的細(xì)胞在組織修復(fù)過(guò)程中被重編程以執(zhí)行不同的功能。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）驅(qū)動(dòng)的纖維化背景下，肝脂質(zhì)代謝失調(diào)是肝損傷和肝硬化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，局部組織間充質(zhì)細(xì)胞的代謝改變可能會(huì)提供未來(lái)的治療途徑，包括主要的碳水化合物、氨基酸和脂質(zhì)代謝途徑。

在組織損傷后，間充質(zhì)細(xì)胞會(huì)發(fā)生顯著代謝變化，以促進(jìn)耗能細(xì)胞功能包括增殖和蛋白質(zhì)合成等。成纖維細(xì)胞的活化會(huì)增加糖酵解酶，如己糖激酶2和乳酸脫氫酶，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖和膠原合成。而在增強(qiáng)的糖酵解過(guò)程中，進(jìn)入檸檬酸循環(huán)之前，線粒體基質(zhì)中增加的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，這會(huì)產(chǎn)生中間代謝物，例如琥珀酸鹽，同樣可促進(jìn)纖維化發(fā)生。在纖維化過(guò)程中，間質(zhì)細(xì)胞還可通過(guò)谷氨酰胺水解重編程利用氨基酸代謝的變化。在TGFβ1刺激的成纖維細(xì)胞中，谷氨酰胺分解和關(guān)鍵酶谷氨酰胺酶的水平增加，這導(dǎo)致谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，賦予對(duì)細(xì)胞凋亡的抗性，并通過(guò)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)了膠原蛋白的穩(wěn)定化。已有研究證明在體內(nèi)，通過(guò)抑制谷氨酰胺酶1可改善博來(lái)霉素和TGFβ1誘導(dǎo)的肺纖維化。此外，脂肪酸氧化的變化也與纖維發(fā)生有關(guān)。在小鼠和人類的腎小管間質(zhì)纖維化中，細(xì)胞內(nèi)脂肪酸氧化被下調(diào)，并且其水平恢復(fù)可組織纖維化發(fā)生。據(jù)報(bào)道，糖酵解過(guò)程被上調(diào)以補(bǔ)償腎損傷期間減少的脂肪酸氧化，這可能會(huì)導(dǎo)致增強(qiáng)的纖維化進(jìn)展。

關(guān)鍵的代謝途徑，例如糖酵解增加，谷氨酰胺分解上調(diào)和脂肪酸氧化增強(qiáng)，可能成為成纖維細(xì)胞活化的重要驅(qū)動(dòng)力。靶向這些代謝途徑的藥物尚未作為抗纖維化療法進(jìn)入臨床。然而，具有已知安全性，靶向代謝途徑的藥物已被批準(zhǔn)或正在用于治療癌癥的臨床試驗(yàn)，這增加了人們對(duì)它們將來(lái)也可以用于治療纖維化疾病的希望。

巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的纖維化調(diào)節(jié)

炎性單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞是纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在組織損傷的發(fā)生，維持和緩解中發(fā)揮重要作用。此外，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可經(jīng)歷顯著的功能可塑性，在傷口愈合過(guò)程中表現(xiàn)出不同的表型，當(dāng)然這取決于多種線索，包括微環(huán)境，組織損傷及修復(fù)的時(shí)間階段等。組織巨噬細(xì)胞也是負(fù)責(zé)募集T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化因子的重要生產(chǎn)者，以協(xié)調(diào)纖維化微環(huán)境的發(fā)育。

4.1單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能異質(zhì)性

目前已有幾項(xiàng)研究鑒定出可以調(diào)節(jié)纖維化和組織重塑的單核細(xì)胞亞群。例如，以癌胚抗原相關(guān)粘附分子-1（CEACAM1 MSR1 LY6C^-F4/80^-MAC1 單核細(xì)胞）為特征的非典型單核細(xì)胞群，且已被稱為“SatMs（segregated-nucleus-containing atypical monocytes）”，在肺纖維化中起關(guān)鍵作用。目前已確定在肺，脂肪，心臟和真皮上保守的兩個(gè)獨(dú)立的間質(zhì)巨噬細(xì)胞亞群：LYVE1^loMHCII^hiCX3CR1^hi（LYVE1^loMHCII^hi）和LYVE1^hiMHCII^loCX3CR1^lo（LYVE1^hiMHCII^lo）單核細(xì)胞衍生的間質(zhì)巨噬細(xì)胞。在誘導(dǎo)型巨噬細(xì)胞耗竭的小鼠模型中，LYVE1^hiMHCII^lo間質(zhì)巨噬細(xì)胞的缺失加劇了實(shí)驗(yàn)性肺纖維化，從而表明兩個(gè)獨(dú)立的間質(zhì)巨噬細(xì)胞群體在整個(gè)組織中共存，且具有保守的微環(huán)境依賴性功能程序。

對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在組織損傷和修復(fù)過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用的研究主要集中在血液來(lái)源的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，常駐腔巨噬細(xì)胞也是纖維化和組織重塑的關(guān)鍵因素。例如，響應(yīng)于無(wú)菌肝損傷，成熟的F4/80^hiGATA6 腹膜腔巨噬細(xì)胞儲(chǔ)庫(kù)可通過(guò)跨間皮直接（無(wú)血管）募集而迅速侵入肝臟，這些募集的巨噬細(xì)胞可分解壞死細(xì)胞核，釋放DNA并在損傷部位形成覆蓋物。同樣，在小鼠心肌梗塞后，小鼠心包液中的GATA6 巨噬細(xì)胞會(huì)侵襲心外膜并失去GATA6表達(dá)，但仍具有抗纖維化特性，這種巨噬細(xì)胞群體的喪失會(huì)增強(qiáng)缺血性損傷后的間質(zhì)纖維化。在人的心包液中也發(fā)現(xiàn)了GATA6 巨噬細(xì)胞，提示這種對(duì)心包組織區(qū)室的免疫心臟保護(hù)作用可能與人的類似疾病相關(guān)。

4.2巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的串?dāng)_

無(wú)論單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞如何募集到組織損傷區(qū)域，纖維化前巨噬細(xì)胞通常通過(guò)與成纖維細(xì)胞的一系列相互作用來(lái)協(xié)調(diào)瘢痕形成，這是纖維化過(guò)程中病理性ECM沉積的主要細(xì)胞來(lái)源。舉例而言，最近已顯示巨噬細(xì)胞衍生的雙調(diào)蛋白通過(guò)整合素-αV介導(dǎo)的TGFβ的活化誘導(dǎo)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞。先前的研究表明，“鄰近性”對(duì)于使巨噬細(xì)胞和收縮性成纖維細(xì)胞之間的相互影響至關(guān)重要。然而，截至目前仍不清楚這兩種細(xì)胞類型之間如何建立“鄰近性”。一項(xiàng)研究表明，收縮的成纖維細(xì)胞在原纖維膠原蛋白基質(zhì)中產(chǎn)生形變場(chǎng)，從而為巨噬細(xì)胞提供物理線索，可以從數(shù)百微米的距離向力源遷移，并且在基質(zhì)內(nèi)存在動(dòng)態(tài)力源是啟動(dòng)和引導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移所必需的。值得注意的是，與傳統(tǒng)的關(guān)于巨噬細(xì)胞如何在纖維化組織內(nèi)遷移的觀點(diǎn)相反，這項(xiàng)研究的作者提出巨噬細(xì)胞機(jī)械感知其底物的局部移位速度，從而使收縮性成纖維細(xì)胞在超過(guò)趨化梯度范圍的距離上吸引巨噬細(xì)胞。

整合素介導(dǎo)的TGFβ活化

細(xì)胞周圍纖維化基質(zhì)是一個(gè)非常動(dòng)態(tài)的環(huán)境，許多關(guān)鍵細(xì)胞間和細(xì)胞及基質(zhì)間相互作用是由整合素家族的成員介導(dǎo)。重要的是，整合素可以將空間固定的細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N細(xì)胞行為改變，包括細(xì)胞粘附，遷移，增殖，分化和凋亡的改變。此外，整合素還可以增強(qiáng)來(lái)自可溶性促纖維化生長(zhǎng)因子（例如TGFβ1）的信號(hào)。TGFβ是主要的促纖維化細(xì)胞因子，因此可能作為潛在的抗纖維化靶標(biāo)。然而，持續(xù)的全身性抑制TGFβ1具有強(qiáng)烈副作用，例如TGFβ1敲除小鼠會(huì)發(fā)展為系統(tǒng)性自身免疫。因此，為避免有害作用，可能需要選擇正確的抑制作用強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間，共同給藥抗炎療法或通過(guò)阻斷整合素和其他局部激活潛在TGFβ1的介質(zhì)來(lái)抑制組織中特定部位的TGFβ1。

基于大量臨床前數(shù)據(jù)，靶向整合素仍然是纖維化領(lǐng)域非?；钴S的研究方向，在臨床試驗(yàn)中正在評(píng)估多種基于小分子和抗體的方法，包括旨在同時(shí)選擇性靶向多種含αv的整合素的抑制劑。這包括在肺纖維化中涉及肺纖維化的αvβ6（NCT01371305），αvβ1和αvβ6（NCT04072315）以及αvβ1，αvβ3和αvβ6（NCT03949530）抑制劑的2期試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，患者安全性將是重要的考慮因素，且出于安全考慮，Biogen最近終止了對(duì)IPF患者的選擇性抗αvβ6抗體的試驗(yàn)。

細(xì)胞因子介導(dǎo)的纖維化調(diào)節(jié)

除了TGFβ以外，其他多種細(xì)胞因子也被認(rèn)為是纖維化的誘因。例如，IL-17A可以誘導(dǎo)不同器官系統(tǒng)的纖維化，包括肺、肝、腎、心臟和皮膚。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的研究中，γδ和CD4 T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17A引起肺部炎癥，中性粒細(xì)胞募集和TGFβ1的產(chǎn)生。對(duì)缺乏IL-17A或其受體IL-17RA的小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)以及使用IL-17A中和抗體進(jìn)行的治療性研究證實(shí)，IL-17A信號(hào)傳導(dǎo)參與多個(gè)組織的纖維化等。Caspase 1，NOD，LRR以及NFκB也被確定為IL-17A–TGFβ軸的重要上游激活劑。一項(xiàng)相關(guān)研究表明，NLRP3炎性小體的持續(xù)活化與趨化因子表達(dá)增加，嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集以及IL-17A和TNF131持續(xù)產(chǎn)生有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，促纖維化TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活是由幾種協(xié)作機(jī)制驅(qū)動(dòng)的，而其中IL-17A具有重要作用。此外，盡管IL-13可以誘導(dǎo)并激活巨噬細(xì)胞中的TGFβ，但它也可以部分地直接靶向基質(zhì)和實(shí)質(zhì)細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞群和產(chǎn)生膠原的成纖維細(xì)胞，從而獨(dú)立于TGFβ促進(jìn)纖維化。缺乏IL-13，IL-4R或IL-13Rβ1的小鼠，以及用抗IL-13或IL-4R的中和抗體治療的動(dòng)物，在多種類型的組織損傷后纖維化減少，證實(shí)了2型細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)在纖維化進(jìn)程中至關(guān)重要。

鑒于可靠的臨床前數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)在2期試驗(yàn)中測(cè)試了用于肺纖維化，皮膚瘢痕和全身性硬化癥的單獨(dú)IL-13抑制劑或IL-4和IL-13抑制劑組合。盡管迄今為止的結(jié)果大多是陰性或混合的，但在彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化的24周研究中，針對(duì)IL-4和IL-13的雙特異性抗體Romilkimab（SAR156597）確實(shí)對(duì)改良的Rodnan皮膚評(píng)分有顯著影響。

圖2. 不同的細(xì)胞因子途徑驅(qū)動(dòng)纖維化發(fā)生

微生物組對(duì)纖維化的貢獻(xiàn)

腸道微生物種群對(duì)于維持腸道健康而言至關(guān)重要，然而當(dāng)健康微生物和致病微生物之間的平衡朝著致病性亞群轉(zhuǎn)移時(shí)，疾病就會(huì)隨之而來(lái)。其中，微生物共濟(jì)失調(diào)被認(rèn)為是炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，并有證據(jù)表明微生物群與纖維化的發(fā)展之間存在密切的聯(lián)系。舉例而言，患有克羅恩氏病的患者攜帶NOD2基因變體，以致狹窄形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，而狹窄是腸道纖維化的主要表現(xiàn)。此外，在沙門氏菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎的小鼠模型中，細(xì)菌信號(hào)轉(zhuǎn)接頭分子MyD88的整體缺失減少了腸道纖維化。微生物群驅(qū)動(dòng)的腸纖維化可通過(guò)上皮細(xì)胞上IL-33受體ST2的誘導(dǎo)或TL1A的促纖維化作用來(lái)介導(dǎo)。

由于腸屏障的破壞，細(xì)菌及其產(chǎn)物通過(guò)腸屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)在慢性肝病患者中很常見。通過(guò)使用抗生素以減少微生物負(fù)荷來(lái)阻斷小鼠中的TLR4信號(hào)傳導(dǎo)且降低肝臟對(duì)腸道微生物的暴露，可改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化發(fā)生。部分腸道菌群可能在肝纖維化中具有保肝作用，例如，無(wú)菌小鼠的肝臟中ECM沉積更高，MyD88和TRIF缺陷小鼠也表現(xiàn)出相同的結(jié)果。值得注意的是，TLR4與炎癥的病理生理相關(guān)性已導(dǎo)致TLR4抑制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)（NCT03241108）。

展 望

發(fā)現(xiàn)與人類纖維化疾病高度相關(guān)的關(guān)鍵治療靶標(biāo)以及開發(fā)有效抗纖維化治療方法仍然是研究的重點(diǎn)。單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)等新興技術(shù)的發(fā)展，正在以前所未有的分辨率和效率解碼纖維化的細(xì)胞和分子機(jī)制。然而，盡管在過(guò)去幾年中對(duì)纖維化發(fā)病機(jī)理的理解已經(jīng)取得令人矚目的進(jìn)展，但仍需要克服多個(gè)挑戰(zhàn)才能將這些信息轉(zhuǎn)化為有效的抗纖維化療法：（1）需要開發(fā)預(yù)后動(dòng)物模型和離體原代人體組織培養(yǎng)系統(tǒng)，以更好地將新機(jī)制從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化；（2）患者異質(zhì)性以及纖維化進(jìn)程緩慢的事實(shí)，使臨床試驗(yàn)的患者選擇變得困難。因此，需要準(zhǔn)確有效的鑒定出纖維化疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)因子，以將患者分型再將其納入試驗(yàn)。

與癌癥以及病毒性肝炎等領(lǐng)域所取得的重大進(jìn)展相似，由于纖維化日益被認(rèn)為是一種高度復(fù)雜的疾病，因此未來(lái)可能會(huì)看到越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)測(cè)試組合藥物來(lái)治療纖維化，這些抗纖維化藥物組合可能會(huì)針對(duì)多種正交機(jī)制，包括一系列受體，信號(hào)傳導(dǎo)途徑和已經(jīng)顯示出在多種疾病狀態(tài)下充當(dāng)纖維化核心驅(qū)動(dòng)力的細(xì)胞類型，那么有效的抗纖維化療法的出現(xiàn)將指日可待。