 本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請注明出處 作者：Yun 導(dǎo)言：中科院聯(lián)合北大首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系在人間充質(zhì)干細胞中鑒定出新的衰老調(diào)控基因，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了可以延緩機體衰老的新型“基因療法”。 人類基因組中有多少個衰老調(diào)控基因？這些基因參與衰老調(diào)控的分子機制是什么？能否在分子層面“操控”這些基因以延緩機體的衰老？這些都是衰老研究領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問題。 細胞衰老是器官乃至個體衰老的基礎(chǔ)，這一過程受到遺傳和環(huán)境等多種復(fù)雜因素的影響。盡管已有研究報道了一系列細胞衰老相關(guān)基因，但仍可能存在大量未知的衰老調(diào)控基因，且其調(diào)控衰老的具體分子機制尚不明確。此外，能否針對這些衰老調(diào)控基因發(fā)展干預(yù)個體衰老進程的基因靶向操控手段也缺乏系統(tǒng)研究。 2021年1月7日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組、北京大學(xué)湯富酬課題組，及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作，在 Science Translational Medicine 雜志在線發(fā)表題為“A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence” 的研究論文。  該研究首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系在人間充質(zhì)干細胞中鑒定出新的衰老調(diào)控基因，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了可以延緩機體衰老的新型“基因療法”。為延緩衰老、防治衰老相關(guān)疾病提供了重要的干預(yù)靶標(biāo)與新型策略。 在該項新研究中，來自中國科學(xué)院和北京大學(xué)的研究團隊聯(lián)合攻關(guān)，經(jīng)過六年多的不懈努力，利用全基因組CRISPR/Cas9篩選技術(shù)及人早衰癥間充質(zhì)干細胞研究體系，鑒定了百余個新的人類細胞衰老促進基因，并對排名前50的基因進行了功能驗證，證實了敲除這些基因均可延緩人間充質(zhì)干細胞的衰老。其中，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的編碼基因KAT7是排名最高的候選基因。 研究人員發(fā)現(xiàn)KAT7在生理性和病理性衰老的人間充質(zhì)干細胞中均上調(diào)表達，敲除KAT7可有效延緩細胞衰老，而過表達KAT7則會促進細胞衰老。 進一步的機制研究表明，KAT7能通過選擇性催化H3K14的乙?；龠Mp15INK4b表達并誘導(dǎo)細胞衰老。  全基因組CRISPR/Cas9篩選鑒定新的人類衰老基因 以往的研究表明，個體衰老伴隨著組織器官中衰老細胞的持續(xù)累積，而清除衰老細胞或?qū)崿F(xiàn)衰老細胞年輕化可以減輕組織退行性病變并延長小鼠的健康壽命。 在該項工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)靜脈注射靶向敲低KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒載體，可以減少衰老小鼠肝臟中衰老細胞的比例，顯著降低血液中促炎因子的水平，改善小鼠的健康狀態(tài)，延長生理性衰老小鼠和早衰癥小鼠的壽命。  基于Cas9/sg-KAT7的基因治療可延長生理性衰老和早衰癥小鼠的壽命 這些結(jié)果表明，基于單因子失活的“基因療法”有望實現(xiàn)延長哺乳動物的自然壽命和健康壽命。 在此基礎(chǔ)上，研究人員還發(fā)現(xiàn)利用Cas9/sgRNA敲低KAT7或利用KAT7抑制劑WM-3835處理均可延緩人肝細胞衰老，并且導(dǎo)致衰老相關(guān)炎癥因子的表達和分泌水平降低，提示這些干預(yù)手段在人類衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用價值。 該研究通過CRISPR/Cas9全基因組篩選，產(chǎn)生了迄今為止國際上最大的人類衰老促進基因名錄，從概念上首次證明了基于單因子失活的基因治療策略有助于延緩衰老、延長健康壽命。 審稿專家們對這項工作給予了高度評價，認為“這項高質(zhì)量的工作為衰老生物學(xué)領(lǐng)域提供了寶貴的資源”，“為衰老機制的理解做出了重要貢獻”，“為開發(fā)促進人類健康、延長人類壽命的療法明確了路徑”。該成果不僅加深了人們對衰老規(guī)律的認識，也為干預(yù)衰老及衰老相關(guān)疾病提供了全新的靶標(biāo)和思路。 該研究由中國科學(xué)院動物研究所、中國科學(xué)院北京基因組研究所、中國科學(xué)院干細胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等多家機構(gòu)合作完成。中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、北京大學(xué)湯富酬研究員、中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員以及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學(xué)院動物研究所博士研究生汪偉、北京大學(xué)博士研究生鄭宇軒以及中國科學(xué)院動物研究所助理研究員孫淑慧和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院助理研究員李維為并列第一作者。 該研究得到了周琪院士、陳彪教授、宋默識研究員及王思研究員的指導(dǎo)與支持，獲得了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院及北京市等項目的資助。相關(guān)測序數(shù)據(jù)已上傳至衰老多組學(xué)數(shù)據(jù)庫Aging Atlas。 參考資料 【1】https://stm./content/13/575/eabd2655 【2】https:///news/2021-01-scientists-gene-therapy-strategy-aging.html 【3】https://stm./content/13/575/eabd2655 |
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