摘要

2019年12月爆發(fā)的新冠疫情之后，中國在世界層面表現(xiàn)出該有的大國擔(dān)當(dāng)，為人類健康提供全球性治療幫助。SARS-CoV-2具有很高的傳染性，其致病性和致死率都隨著年齡的增長而增加，并具有很強(qiáng)的個(gè)體差異，為此深入了解其生物學(xué)特性的尤為重要。結(jié)構(gòu)分析已經(jīng)闡明了病毒結(jié)合區(qū)、突變和宿主中的特異性蛋白，如受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)和跨膜蛋白酶絲氨酸2(TMPRSS2)，它們與病毒進(jìn)入細(xì)胞并形成感染性有關(guān)。此外，通過表觀遺傳的改變來調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象對(duì)維持基因組穩(wěn)定和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的十分重要，這種現(xiàn)象還與病毒感染的病理生理有關(guān)。表觀遺傳學(xué)研究表明，DNA甲基化以及ACE2基因甲基化和翻譯后組蛋白修飾可能導(dǎo)致宿主組織、生物學(xué)年齡和性別對(duì)病毒感染模式的差異。此外，病毒侵染后對(duì)宿主細(xì)胞表觀遺傳的調(diào)節(jié)是病毒用來對(duì)抗細(xì)胞信號(hào)的分子工具，以及調(diào)節(jié)宿主先天免疫誘導(dǎo)和防疫機(jī)制的傳感元件，進(jìn)而提高病毒復(fù)制和感染的效率。

該文展示了表觀遺傳學(xué)和冠狀病毒之間的主要研究成果的最新進(jìn)展。特別強(qiáng)調(diào)了干擾病毒復(fù)制和感染的表觀遺傳因素，及其對(duì)新冠病毒易感性的影響，為研究宿主對(duì)病毒的應(yīng)答反應(yīng)提供了新的思路。

關(guān)鍵詞：新冠肺炎；DNA甲基化；組蛋白PTMs；病毒感染；ACE2；X連鎖基因

1.介紹

冠狀病毒(CoV)是人類和動(dòng)物的主要病原體家族，如嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)。2019年12月爆發(fā)的COVID-2019疫情，其根源是一種具有人類感染和傳播能力的高度傳染性冠狀病毒，據(jù)WHO稱，截至2020年7月8日，該病毒在全球造成543,902人死亡。SARS-CoV-2病毒的迅速傳播和宿主多樣性凸顯了深入了解其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能的必要性。新發(fā)布的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示了調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)的遺傳和表觀遺傳改變之間的關(guān)系。調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的表觀遺傳學(xué)改變對(duì)基因組穩(wěn)定和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡有很重要的影響，并與病毒感染的病理生理有關(guān)。

基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控依賴于在染色質(zhì)水平以及RNA和DNA水平上發(fā)生的翻譯后化學(xué)變化，主要包括甲基化，也包括乙?；?、磷酸化、泛素化和類泛素化。這種類型的調(diào)控通過改變基因位點(diǎn)的功能而不改變潛在的DNA序列來建立基因型和表型的聯(lián)系。

DNA甲基化是指DNA通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)將甲基添加到DNA胞嘧啶環(huán)C-5位的可遺傳的表觀遺傳過程。目前已確定了DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L等5個(gè)家族成員，DNMT1優(yōu)先作用于半甲基化的DNA，在DNA復(fù)制過程中發(fā)揮重要作用。相比之下，DNMT3A和DNMT3B在未甲基化的CpG二核苷酸上發(fā)揮作用，并在發(fā)育過程中介導(dǎo)從頭甲基化。DNA甲基化高度參與細(xì)胞的發(fā)育和衰老過程，以及基因印記、X失活和沉默重復(fù)元件和轉(zhuǎn)座子的表達(dá)，確?；蚪M穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用。

此外，細(xì)胞核中的DNA以染色質(zhì)纖維的形式包裹在核小體周圍，核小體是染色質(zhì)的功能單位，由組蛋白八聚體(兩個(gè)二聚體H3-H4和兩個(gè)二聚體H2A-H2B)組成。組蛋白(PTM)的翻譯后修飾作為基因表達(dá)的結(jié)果可以干擾染色質(zhì)的開放性。最常見的PTM發(fā)生在H3、H4的N端，主要由不同氨基酸殘基上的甲基化、乙?；土姿峄M成。這些位于相同或不同核小體的PTM結(jié)合和協(xié)同作用定義了所謂的“組蛋白密碼”，并決定了染色質(zhì)的開放性和轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

最近在基因調(diào)控和RNA領(lǐng)域的研究揭示了發(fā)生在RNA水平上的化學(xué)修飾在基因轉(zhuǎn)錄、翻譯效率和RNA穩(wěn)定性方面的作用。核酸測序和質(zhì)譜學(xué)方面的新技術(shù)使科學(xué)家能夠以更高的分辨率和精確度研究這些修飾。目前，已在不同的生物體和組織中發(fā)現(xiàn)了160多種修飾，這些修飾涉及RNA干擾等基本分子機(jī)制。這些修飾在癌癥領(lǐng)域的新興作用，使它們成為靶向藥物研發(fā)的理想候選者。

通過抗體pull-down或化學(xué)標(biāo)記結(jié)合測序、納米孔測序和新的靶向質(zhì)譜技術(shù)，對(duì)不同物種和組織的轉(zhuǎn)錄組中的RNA修飾進(jìn)行了系統(tǒng)的測序，揭示了一系列RNA修飾，這些RNA修飾不僅在持家、非編碼RNA中含量豐富，包括轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)和核糖體RNA(rRNA)，而且在功能性mRNAs中也普遍存在。令人驚訝的是，一些圖譜修飾顯示出動(dòng)態(tài)模式和組織特異性分布，闡明了一個(gè)全新的RNA領(lǐng)域--表觀遺傳學(xué)或表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)。

轉(zhuǎn)錄和表觀轉(zhuǎn)錄分析在病毒研究中起著至關(guān)重要的作用，其通過確定病毒的結(jié)構(gòu)和功能，從而提供了與宿主侵染有關(guān)的重要信息。來自RNA研究中心及其在韓國疾病控制和預(yù)防中心(KCDC)下屬的韓國國家衛(wèi)生研究所(KNHI)合作者的最新研究展示了SARS-CoV-2的高分辨率染色體圖?；诩{米載體的RNA直接測序被用來鑒定病毒轉(zhuǎn)錄本上的至少41個(gè)RNA修飾位點(diǎn)，最常見的觀察到的基序是存在于整個(gè)病毒基因組中的AAGAA。Poly(A)尾巴在RNA周轉(zhuǎn)中起著重要作用，有人認(rèn)為這種內(nèi)部修飾可能有助于病毒RNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，從而體現(xiàn)了一種躲避宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制。

我們利用SARSCoV-2侵染背后的遺傳和表觀遺傳之間的聯(lián)系，來解釋與病毒感染相關(guān)的組織或細(xì)胞、年齡、性別偏好以及并發(fā)癥的差異。

2.宿主遺傳學(xué)與SARS-CoV-2感染

SARS-CoV-2是一種非典型肺炎(β)冠狀病毒，其基因組為29kb的正鏈單鏈包膜RNA。它與中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)有50%的同源性，與SARS-CoV有80%的同源性。雖然最初被認(rèn)為是禽類和哺乳動(dòng)物的地方性感染，但跨物種傳播是可能導(dǎo)致在人類中暴發(fā)的主要原因。

病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的位點(diǎn)是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)I型膜受體，存在于動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型細(xì)胞、小腸的腸細(xì)胞以及包括大腦皮層和腦干在內(nèi)的大多數(shù)器官的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞。ACE2是一種含鋅的金屬酶，含有一個(gè)腎臟氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)域和一個(gè)肽酶M2結(jié)構(gòu)域，它通過將血管緊張素I激素分解成收縮血管的血管緊張素II來平衡血管緊張素轉(zhuǎn)換酶。然后，ACE2從血管緊張素II的羧基末端裂解苯丙氨酸殘基，生成血管擴(kuò)張劑血管緊張素。

一旦病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，它就會(huì)復(fù)制由9個(gè)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的ORFs組成的基因組RNA。由基因組RNA轉(zhuǎn)錄而來的9個(gè)亞基因組RNA編碼保守的結(jié)構(gòu)蛋白，即合成病毒顆粒的刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼蛋白(N)。數(shù)據(jù)表明，SARS-CoV蛋白被跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)、組織蛋白酶L(CTSL)和弗林蛋白酶(Furin)等蛋白酶切割，將堿性氨基酸裂解酶(Furin)分別切割成兩個(gè)亞基，分別為S1和S2(圖1A，B)。

SARS-CoV-2利用包含核心結(jié)構(gòu)和受體結(jié)合基序(RBM)的S蛋白的受體結(jié)合域(RBD)與受體外表面結(jié)合并進(jìn)入宿主。人類ACE2含有的兩個(gè)病毒易結(jié)合位點(diǎn)以及在這些位點(diǎn)附近自然發(fā)生的RBM突變，可以確定病毒的宿主范圍(圖1B，C)。根據(jù)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析，SARS-CoV-2與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)可以高度結(jié)合。已檢測到位于501位的單個(gè)N501T突變可顯著增強(qiáng)SARS-CoV-2 RBD結(jié)合能力。這種突變?cè)谝迅胁』颊咧薪?jīng)常被發(fā)現(xiàn)，因此對(duì)ACE2的501殘基密切監(jiān)測觀察是否有新的突變是很重要的。

以往對(duì)相關(guān)病毒SARS-CoV的研究表明，低水平表達(dá)ACE2的未分化上皮細(xì)胞感染能力較差，說明ACE2表達(dá)與冠狀病毒感染率密切相關(guān)。

此外，在新冠肺炎感染死亡的患者中發(fā)現(xiàn)了一系列并發(fā)癥，包括高血壓、狼瘡、糖尿病、癌癥和慢性阻塞性肺疾病。雖然這些合并癥患者病情加重的分子機(jī)制還不是很清楚，但有一些研究推測與ACE2有關(guān)。

最近的跨組織綜合分析表明，ACE2陽性細(xì)胞在多種器官中共表達(dá)TMPRSS2或CTSL，這些細(xì)胞與嚴(yán)重的疾病有關(guān)(包括肝、腎、胰腺的上皮細(xì)胞和嗅覺上皮細(xì)胞、心臟的心肌細(xì)胞、周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，以及腦中的少突膠質(zhì)細(xì)胞)。因此，ACE2是病毒的入口點(diǎn)，這些并發(fā)癥很可能會(huì)影響ACE2的水平，進(jìn)而直接影響病毒的傳播。

此外，在吸煙者的氣道基底層和多纖毛上皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)ACE2表達(dá)上調(diào)。有趣的是，單細(xì)胞RNA-Seq研究顯示ACE2在兒童樣本中的表達(dá)顯著降低，反映了ACE2基因座缺乏染色質(zhì)開放性。此外，ACE2基因高甲基化可能發(fā)生在兒童肺部，降低其表達(dá)。

值得注意的是，ACE2在子宮內(nèi)膜癌和腎乳頭狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)顯著升高，并與免疫細(xì)胞浸潤和預(yù)后呈正相關(guān)，因此與SARS-CoV-2感染的易感性有待進(jìn)一步研究。

然而，需要注意的是，ACE2在不同組織中的表達(dá)調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，既可以受到感染的影響，也可以受到包括ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑在內(nèi)的常見療法的影響。

3.宿主表觀遺傳學(xué)與SARS-CoV-2感染

3a.X失活與COVID-19的關(guān)系

重要的是，作為SARS-CoV-2的受體，ACE2基因已經(jīng)定位在X染色體上，并指向更接近于X失活(XCI)的表觀遺傳調(diào)控的發(fā)育過程。已證實(shí)哺乳動(dòng)物雌性細(xì)胞中的兩條X染色體中的一條在分化過程中經(jīng)歷X失活(XCI)過程，以實(shí)現(xiàn)雌雄之間的劑量補(bǔ)償。女性特有的非編碼RNA Xist從X失活中心轉(zhuǎn)錄而來，分布在整個(gè)X染色體上，通過組蛋白修飾蛋白、多梳抑制蛋白1(PRC1)和PRC2復(fù)合體的招募而形成一種不活躍現(xiàn)象。PRC1催化賴氨酸119(H2AK119Ub)上的組蛋白H2A單泛素化，而PRC2三甲基化賴氨酸27(H3K27me3)上的組蛋白H3，在XCI過程中主要維持基因沉默，提供了一個(gè)中間的表觀遺傳調(diào)節(jié)階段，并傳播了Xist RNA誘導(dǎo)的沉默狀態(tài)。

然而，XCI在人類中是不完整的，在女性細(xì)胞中，三分之一的X染色體基因同時(shí)在活躍的(Xa)和非活躍的(Xi)X染色體上表達(dá)，而逃脫X失活的基因被稱為“逃逸者”。

最近的一項(xiàng)研究說明了X染色體在幾個(gè)人體組織中的失活情況。他們系統(tǒng)地分析了來自基因組織表達(dá)(GTEx)項(xiàng)目(v6p發(fā)布)的449個(gè)個(gè)體的29個(gè)組織的5500個(gè)轉(zhuǎn)錄本。通過研究X染色體蛋白編碼基因和長非編碼RNA(LncRNA)基因和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本的性別差異，以及基因組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)雖然XCI在人類組織中大部分是一致的，但在細(xì)胞、組織和個(gè)體之間也可能存在一定的特異性。研究數(shù)據(jù)顯示，不完全XCI至少控制了23%的X染色體基因和7個(gè)逃逸基因。重要的是，逃避XCI會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)上的性別偏好，從而導(dǎo)致表型多樣性。在女性肺組織中發(fā)現(xiàn)了逃避X失活的基因中的ACE2，顯示出了更多的特異性性別偏好。此外，ACE2在男性組織中的表達(dá)略高于女性組織，并發(fā)現(xiàn)開放染色質(zhì)標(biāo)記與其表達(dá)譜相關(guān)，這可能為男性患者的呼吸道感染嚴(yán)重程度高于女性患者的現(xiàn)象提供了證據(jù)。

ACE2基因位于染色體進(jìn)化較久遠(yuǎn)的區(qū)域，Xq和該區(qū)域的基因表現(xiàn)出較低的表達(dá)和較高的組織特異性，這與較高的蛋白質(zhì)進(jìn)化速率有關(guān)。

在這方面，一項(xiàng)進(jìn)化研究比較了人類、大鼠和小鼠的ACE2蛋白，發(fā)現(xiàn)了不同的SARS-CoV結(jié)合親和力。人SARS-CoV S1-CTD通過Lys31和Lys353兩個(gè)病毒結(jié)合點(diǎn)與人ACE2緊密結(jié)合。另一方面，大鼠蛋白含有兩個(gè)不同的殘基，一個(gè)是位于第353位的組氨酸(而不是賴氨酸)，另一個(gè)是位于第82位的天冬氨酸，它引入了一個(gè)N-多糖，不利于SARS-CoV的結(jié)合。小鼠蛋白含有His353殘基，但在第82位不具有N-多糖，存在較差的受體。因此，大鼠ACE2不是SARS-CoV的受體，而小鼠ACE2與人ACE2相比是受體功能較差。

3b.ACE2基因位點(diǎn)的DNA甲基化和組蛋白修飾--破壞宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制

最近的研究表明，DNA甲基化參與了ACE2基因的調(diào)控，表明宿主表觀基因組可能是COVID-19感染的一個(gè)危險(xiǎn)因素(表1)。通過分析來自四個(gè)不同的肺組織公共數(shù)據(jù)庫的DNA甲基化圖譜，他們能夠篩選出ACE2基因的兩個(gè)CpGs位點(diǎn)的DNA甲基化在性別之間的差異。此外，在呼吸道道上皮細(xì)胞ACE2基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)附近檢測到與年齡相關(guān)的DNA甲基化。研究者使用了來自不同生物年齡樣本的DNA甲基化數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ACE2轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)附近的一個(gè)CpG(Cg085599149)在老化過程中甲基化水平降低(圖1)。因此，對(duì)全基因組亞硫酸氫鹽測序的要求很高，以精確定位更多差異甲基化的CpG島，以與年齡有關(guān)的方式調(diào)節(jié)ACE2的表達(dá)。

之前的研究表明，全球DNA甲基化的水平在隨著衰老逐漸降低，導(dǎo)致炎癥、衰老和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因的甲基化模式不同。結(jié)合這些觀察結(jié)果，揭示了DNA甲基化至少是MERS冠狀病毒在體外對(duì)抗感染細(xì)胞過程中的抗原提呈基因，調(diào)節(jié)宿主獲得性免疫反應(yīng)的主要機(jī)制之一。這些數(shù)據(jù)可以在一定程度上解釋老年人和有潛在疾病患者的病毒感染發(fā)病率較高的現(xiàn)象。此外，在子宮內(nèi)膜癌和腎乳頭狀細(xì)胞癌組織中發(fā)現(xiàn)ACE2啟動(dòng)子低甲基化，ACE2表達(dá)增加，這表明其可能激活自身并誘導(dǎo)其表達(dá)水平。當(dāng)這些患者感染SARS-CoV-2時(shí)，ACE2水平降低，免疫浸潤受損，會(huì)影響其預(yù)后。

重癥的新冠肺炎與合并癥患者肺組織中ACE2的高表達(dá)有關(guān)。系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)和網(wǎng)絡(luò)分析揭示了人類肺中ACE2的許多潛在調(diào)節(jié)因子，包括表達(dá)表觀遺傳酶的基因，如組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶1(HAT1)、組蛋白脫乙?；?(HDAC2)和賴氨酸脫甲基酶5B(KDM5B)。途徑富集分析表明，與ACE2正相關(guān)的基因受KDM5B、組蛋白特異性甲基化(H3K4me1和H3K4me3)和組蛋白乙?；?H3K27ac)標(biāo)記的調(diào)控(圖1)。事實(shí)上，KDM5B通過去除組蛋白H3(H3K4)賴氨酸4上參與基因轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)的活性染色質(zhì)標(biāo)記(如二甲基化和三甲基化)來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的開放性。這些修飾在ACE2位點(diǎn)被進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這表明ACE2在肺中的表觀遺傳調(diào)節(jié)導(dǎo)致了ACE2的過量表達(dá)和疾病的加重。此外，在乳腺癌細(xì)胞中抑制KDM5B可以觸發(fā)干擾素反應(yīng)，觸發(fā)對(duì)DNA和RNA病毒感染的抵抗，因此，KDM5B可能是COVID-19預(yù)防的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

另一種表觀遺傳酶--NAD依賴的組蛋白去乙酰化酶Sirtuin1(SIRT1)也可在細(xì)胞能量應(yīng)激條件下調(diào)節(jié)ACE2，該酶在重癥的新冠肺炎并發(fā)癥患者肺組織中表達(dá)上調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)值得進(jìn)一步研究。

4.   關(guān)于SARS-CoV-2感染

除了ACE2，跨膜蛋白酶TMPRSS2也是SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。SARS-CoV-2感染后，會(huì)通過其表面的刺突蛋白(S)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)結(jié)合。S蛋白由細(xì)胞膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS2啟動(dòng)，TMPRSS2允許其在S1/S2處切割，而S2位點(diǎn)可供病毒和細(xì)胞膜融合。

此外，除了針對(duì)病毒刺突蛋白(Spike Protein)產(chǎn)生的中和抗體外，正在測試一系列化合物阻斷TMPRSS2和ACE2蛋白的活性和結(jié)合能力。臨床批準(zhǔn)的絲氨酸蛋白酶抑制劑甲磺酸卡莫司坦可以抑制TMPRSS2的活性，阻止SARS-2-S驅(qū)動(dòng)的進(jìn)入，這說明它有可能成為一種有效的治療方法。

到目前為止，很少有研究闡明針對(duì)ACE2基因表達(dá)的藥物的重要性。最近的一項(xiàng)研究篩選了兩個(gè)全基因組轉(zhuǎn)錄表達(dá)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫， Connectivity Map(CMAP)和JeaMoon Map(JMap)，發(fā)現(xiàn)了一些候選藥物(吡啶酸、富維斯特朗、星孢菌素、AG-013608和硫唑嘌呤)可以降低呼吸道上皮中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)，其中免疫抑制劑硫唑嘌呤是最有希望的。

此外，在新冠肺炎的研究中，表觀遺傳和表觀轉(zhuǎn)錄機(jī)制在調(diào)節(jié)ACE2X連鎖基因表達(dá)中起著重要作用。該基因啟動(dòng)子上的DNA甲基化和H3K4甲基化已被發(fā)現(xiàn)影響其表達(dá)。此外，對(duì)Roadmap Epigenomics項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫的分析表明，p300乙?；D(zhuǎn)移酶和H3K27ac位于ACE2基因的啟動(dòng)子區(qū)域。

同源性很高的HATS、環(huán)磷酸腺苷(CAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)結(jié)合蛋白(CBP)和p300是活性增強(qiáng)子的成熟標(biāo)記。研究表明，抑制p300 HAT活性會(huì)降低H3K27Ac的水平，主要是在增強(qiáng)子區(qū)域。目前已檢測到了一系列小分子、天然產(chǎn)物與p300的催化活性位點(diǎn)結(jié)合，影響靶基因的基因表達(dá)。

在最近的一項(xiàng)研究中，通過質(zhì)譜儀的分析確定了26個(gè)SARS-CoV-2蛋白在人類細(xì)胞(PPI)中新的互作。令人驚訝的是，他們觀察到病毒的跨膜E蛋白與宿主細(xì)胞中含有2個(gè)溴結(jié)構(gòu)域(BRD2)和BRD4的轉(zhuǎn)錄因子相互作用。溴結(jié)構(gòu)域家族(BRD)、溴結(jié)構(gòu)域和其他末端結(jié)構(gòu)域家族(BET)是能夠識(shí)別乙?；旧|(zhì)的表觀遺傳。它由4個(gè)成員(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)組成，BRD2和BRD4在N端與乙?；M蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。在病毒感染后，它們與模仿H3組蛋白尾巴N端與蛋白E的C末端相互作用。通常建議使用BET抑制劑來干預(yù)這種相互作用，并影響宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)制和病毒的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。

一些可能導(dǎo)致ACE2基因表觀遺傳沉默的天然化合物包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑姜黃素、8-羥基喹諾酮和蘿卜硫素，它們對(duì)SARS-CoV-2感染顯示出潛在的預(yù)防作用。

5.   結(jié)論

綜上所述，表觀遺傳酶及其修飾在新冠肺炎治療中展現(xiàn)了極大的潛力。未來的研究應(yīng)該集中于闡明這些化學(xué)修飾對(duì)病毒生命活動(dòng)中的功能作用、感染效率和疾病的嚴(yán)重性以及避免宿主細(xì)胞攻擊的能力的影響。針對(duì)染色質(zhì)開放性的候選藥物，RNA和DNA修飾，在未來可能對(duì)阻斷病毒的感染活性有很大的幫助，迫切需要新的研究來闡明它們的特異性和作用機(jī)制。

表1.人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）基因在不同細(xì)胞類型/組織中的表觀遺傳調(diào)控

圖1

A)冠狀病毒結(jié)構(gòu)示意圖，嵌入脂質(zhì)雙層膜的病毒表面蛋白(棘突、膜、包膜)、RNA和核衣殼核糖核蛋白。

B)SARS-CoV-2刺突蛋白的基因組結(jié)構(gòu)，指示受體結(jié)合域(RBD)、受體結(jié)合基序(RBM)和七肽重復(fù)序列1，2(HR1，2)。還顯示了蛋白酶位點(diǎn)(位于687)可以被切割以產(chǎn)生S1和S2亞基。TM：跨膜

C)ACE2蛋白示意圖，表示多肽酶和結(jié)構(gòu)域。

D)上圖：ACE2基因的線性示意圖(未按比例顯示)，綠色框中是外顯子，內(nèi)含子顯示為水平藍(lán)色線。CpG(cg085599149)位于ACE2轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)附近，該位點(diǎn)在衰老過程中發(fā)生了低甲基化，并顯示了組蛋白甲基化和乙?；臉?biāo)志。

下圖：ACE2蛋白，表明鋅肽酶(HEXXH基序)和結(jié)構(gòu)域以及關(guān)鍵的多糖(第90位糖基化天冬酰胺)與SARS-CoV-2刺突結(jié)合有關(guān)。