由于新冠疫情，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)舉辦的2020年世界肺癌大會(huì)（2020 WCLC）推遲到了2021年，將于本月正式在線(xiàn)上開(kāi)啟。除了Sorasasib（AMG510）注冊(cè)臨床Ⅱ期數(shù)據(jù)等部分重磅品種的進(jìn)展數(shù)據(jù)外，其他會(huì)議摘要已經(jīng)全部公開(kāi)，今天來(lái)看看本次會(huì)議上的一些熱點(diǎn)重磅研究。

PD-1/L1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，國(guó)內(nèi)醫(yī)保談判剛剛結(jié)束不久，2021年還將迎來(lái)幾款產(chǎn)品上市，價(jià)格底線(xiàn)是否進(jìn)一步下探值得關(guān)注。各家品種的競(jìng)爭(zhēng)除了價(jià)格高低和適應(yīng)癥獲批先后，臨床數(shù)據(jù)一直是至關(guān)重要的因素。在另一方面，PD-1相關(guān)的特異性雙抗以及與創(chuàng)新靶標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用也正在異軍突起。

本次會(huì)議公布的KEYNOTE-010研究（NCT01905657）結(jié)果顯示，與多西他賽相比，帕博利珠單抗（2或10 mg/kg Q3W）顯著改善了先前接受過(guò)治療的晚期NSCLC（PD-L1 TPS≥50％和≥1％）患者的OS。

患者隨機(jī)按1：1：1的比例接受帕博利珠單抗（2或10 mg/kg Q3W）或多西他賽（75 mg/m2 Q3W）。帕博利珠單抗治療持續(xù)35個(gè)周期（?2年）或直至疾病進(jìn)展/不可接受的毒性。完成帕博利珠單抗治療或在達(dá)到CR后停止帕博利珠單抗治療且接受≥6個(gè)月治療的合格患者，可在停止帕博利珠單抗治療后疾病進(jìn)展時(shí)接受第二療程帕博利珠單抗治療，為期17個(gè)周期（1年）。治療結(jié)束后每2個(gè)月評(píng)估生存率。

結(jié)果顯示，1033例患者（帕博利珠單抗，690；多西他賽，343）。截至2020年4月8日，從隨機(jī)分組到數(shù)據(jù)截止的平均（范圍）時(shí)間為67.4（60.0-77.9）個(gè)月。PD L1 TPS≥50％和≥1％患者的OS和PFS顯著更優(yōu)，帕博利珠單抗組中79名患者完成了35個(gè)周期或2年的治療， ORR為98.7％（15 CR，63 PR）。在完成35個(gè)周期或帕博利珠單抗治療2年的患者中，有61例患者（77.2％）存活（38例患者仍未發(fā)生PD），完成35個(gè)周期或2年（即大約5年）后的3年OS率為83.0％。21例患者接受了第二療程的帕博利珠單抗治療，截止數(shù)據(jù)時(shí)，15例（71.4％）患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍然存活。開(kāi)始第二療程后的ORR為52.4％（1 CR，10 PR），6例患者獲得SD。

除KEYNOTE-010研究，會(huì)議上仍公布一項(xiàng)KEYNOTE-189研究的4年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，616名患者被隨機(jī)接受帕博利珠單抗加培美曲塞鉑（n = 410）或安慰劑加培美曲塞鉑（n =206）。從隨機(jī)化到數(shù)據(jù)截止（2020年8月28日）的中位（范圍）時(shí)間為46.3（41.8-54.1）個(gè)月，隨機(jī)分配至對(duì)照組的84例患者（40.8％）在研究中轉(zhuǎn)用了帕博利珠單抗單藥治療。帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑的中位（95％CI）OS為22.0（19.5?24.5）個(gè)月，安慰劑+培美曲塞白金為10.6（8.7?13.6）個(gè)月（HR，0.60；95％CI，0.50?0.72）。3年OS率為31.3％ vs 17.4%。中位（95％CI）PFS分別為9.0（8.1?10.4）個(gè)月和4.9（4.7?5.5）個(gè)月（HR，0.50; 95％CI，0.41?0.59）。帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑組的72.1％患者發(fā)生3?5級(jí) AE，安慰劑聯(lián)合培美曲塞鉑組為67.3％。在完成35個(gè)周期（2年）的帕博利珠單抗治療的56位患者中，有49位（87.5％）具有客觀反應(yīng)（CR=6；PR=43），7位（12.5％）患者具有SD。45名患者（占80.4％）在數(shù)據(jù)截止時(shí)存活（28名沒(méi)有PD），完成35個(gè)周期后的2年OS為79.6％。

此外，還有KEYNOTE-042研究的一線(xiàn)晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者的3年生存率更新數(shù)據(jù)等，限于篇幅，不在統(tǒng)計(jì)。

III期IMpower110研究（NCT02409342）主要評(píng)估一線(xiàn)阿替利珠在PD-L1選擇的鱗狀或非鱗狀NSCLC中的治療效果。在OS期中分析（IA；數(shù)據(jù)截止日期：2018年9月10日）中，IMpower110達(dá)到了其主要終點(diǎn)。此次，主要報(bào)告TC2/3或IC2/3-WT和TC1/2/3或IC1/2/3-WT患者的最終OS分析結(jié)果。

患者符合PD-L1-選擇[≥1%PD-L1在TC(tumour cell)或IC上(腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞,TC1/2/3或IC1/2/3)；VENTANASP142 IHC測(cè)定），未進(jìn)行化療的IV期NSCLC，ECOG PS為0-1。患者以1：1的比例隨機(jī)分配至Arm A（阿替利珠單抗1200 mg IV q3w）或Arm B（基于鉑的化療；4 or 6 21-day cycles）。在B組中，非鱗狀疾病患者接受順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC 6）+培美曲塞（500mg/m2 IV q3w），鱗狀疾病患者接受順鉑（75 mg/m2）+吉西他濱（1250 mg/m2）或卡鉑（AUC 5）+吉西他濱（1000mg/m2 IV q3w）。通過(guò)WT患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)對(duì)主要OS終點(diǎn)進(jìn)行了分層測(cè)試：TC3或IC3（≥50％TC或≥10％IC），然后是TC2 / 3或IC2 /3（≥5％TC或IC），然后TC1 / 2/3或IC1/ 2/3。

經(jīng)過(guò)另外17個(gè)月的隨訪(fǎng)（數(shù)據(jù)截止日期：2020年2月4日），TC2/3或IC2/3-WT患者的OS在A組與B組之間顯示出數(shù)值上的益處，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在TC3或IC3-WT患者中，探索性O(shè)S分析顯示Arm A與B組的臨床意義持續(xù)改善。與治療相關(guān)的AE（TRAE）和3-4級(jí)TRAE分別為62.9％（Arm A）、85.2％（Arm B） 以及14.3％（Arm A）和44.9％（Arm B）。

在最終的OS分析中，IMpower110在TC2/3或IC2/3-WT患者中未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)TC3或IC3-WT患者進(jìn)行的探索性更新分析顯示，阿替利珠組與化療組相比，OS持續(xù)具有臨床意義的獲益。IMpower110中atezolizumab的總體安全性與OS IA的數(shù)據(jù)以及以前的各種適應(yīng)癥中使用阿替利珠單藥相一致。

KN046是一種新型雙特異性抗體，可阻斷PD-L1與PD1的相互作用以及CTLA-4與CD80/CD86的相互作用。這項(xiàng)多隊(duì)列單臂II期研究評(píng)估了KN046在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的初步安全性和有效性。

納入在一線(xiàn)鉑類(lèi)化療中疾病進(jìn)展無(wú)EGFR突變或ALK融合的晚期NSCLC，未接受任何PD-（L）1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。對(duì)所有患者給予KN046（隊(duì)列A， Q2W  IV 3 mg/k g 或隊(duì)列B，5 mg / kg），直至疾病進(jìn)展，無(wú)法忍受的毒性等。截至2020年7月27日，隊(duì)列A中有30例患者，隊(duì)列B中有33例?！?級(jí)治療相關(guān)的治療緊急不良事件（TRAE）發(fā)生在21（33.3％）例患者中，治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生了16（25.4％）例，免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生了34（54.0％）例，≥3級(jí)irAEs 11（17.5％）例。常見(jiàn)（≥10％）TRAE是輸注相關(guān)反應(yīng)（16，25.4％）、貧血（14，22.2％）、皮疹（13，20.6％）、高血糖（12，19.0％）、肝功能異常（10，15.9％）、甲狀腺功能減退（10，15.9％）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（8，12.7％）、乏力（8，12.7％）、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（7，11.1％）和瘙癢（7，11.1％）。兩個(gè)隊(duì)列的安全性相當(dāng)。

至數(shù)據(jù)截止日期，24（37.5％）例患者仍在接受治療，由于疾病進(jìn)展（n = 27）、AE（n=7）、患者依從性差（n=4）而中斷治療的比例為39（60.9％），一名死亡。藥物暴露的中位時(shí)間為14周（2-56周）。隊(duì)列A和隊(duì)列B的ORR和DCR分別為10.7％和82.1％、15.6％和62.5％。PFS中位數(shù)為3.7（2.9，7.3），3、6和9個(gè)月PFS率（95％CI）為64.1％（49.4，75.5）、36.6％（23.0，50.4）和34.2％（20.9，47.9）；3、6個(gè)月和9個(gè)月OS率（95％CI）為91.4％（80.5，96.3）、86.9％（74.2，93.6）和81.0％（65.8，89.9）。在鱗狀NSCLC中，中位PFS為7.3（3.7，NE），3、6和9個(gè)月PFS率（95％CI）為80.0％（54.9，92.0），55.9％（27.0，77.2）和46.6％（19.0， 70.3），3、6和9個(gè)月OS率（95％CI）為100.0％（100.0,100.0），88.2％（60.2，96.9）和88.2％（60.2，96.9）。

RET高選擇性抑制劑在2020年迎來(lái)突破，普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）和塞爾帕替尼（selpercatinib，LOXO-292  ）分別獲得批準(zhǔn)上市，本屆會(huì)議上也有多個(gè)數(shù)據(jù)披露，在此，我們選取幾篇與中國(guó)或亞洲病人相關(guān)的研究，以供參考。

在本次會(huì)議上，公布了一篇關(guān)于中國(guó)肺癌基因融合概況的回顧研究。研究者分析了從2017年1月至2019年11月，12888名肺癌患者的NGS分析結(jié)果，數(shù)據(jù)包括7401個(gè)組織樣品和5487個(gè)血漿樣品。分析了ALK、BCR、BRAF、EGFR、NTRK1、PDGFRB、PDGFRA、RARA、RET和ROS1基因的融合模式。

結(jié)果顯示，總共檢測(cè)到767（5.95％）位基因融合患者，包括62％（476/767）的ALK融合患者，18％（137/767）的RET融合患者，12％（93/767）的ROS1融合患者，4％（32/767）的BRAF融合患者，1.4％（11/767）的NTRK1融合患者，1.4％（11/767）的PDGFRA融合患者，1.2％（9/767）EGFR融合患者，PDGFRB融合患者為0.5％（4/767）以及BCR融合患者0.3％（2/767）。與原始隊(duì)列中的肺癌患者相比（n =12,888；男性為7,211，女性為5,677），融合主要發(fā)生在女性中（P <0.001）。此外，還確定了8.6％（66/767）的患者存在可共同突變。

據(jù)研究者所知，這是一項(xiàng)研究中國(guó)肺癌患者基因融合狀況的最大隊(duì)列。可以看到，一些融合的基因檢測(cè)頻率低于此前的報(bào)告，可能是由于血漿樣品的比例較高。

據(jù)報(bào)道，在1％-2％的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，RET融合是致癌的驅(qū)動(dòng)因素。Pralsetinib是靶向致癌性RET突變的高效、選擇性RET激酶抑制劑。一項(xiàng)全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）已證明pralsetinib在多種RET突變的晚期實(shí)體瘤中具有廣泛而持久的抗腫瘤活性。在這項(xiàng)報(bào)告中，研究人員介紹了來(lái)自中國(guó)站點(diǎn)的II期NSCLC擴(kuò)展組的療效和安全性結(jié)果。

先前接受過(guò)鉑類(lèi)化療的RET融合中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者，給予pralsetinib 400 mg QD劑量。主要目標(biāo)是根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)盲態(tài)獨(dú)立中央評(píng)價(jià)（BICR）確認(rèn)中國(guó)患者的安全性和客觀緩解率（ORR）。從2019年8月至12月，共招募了37名患者，大多數(shù)（94.6％）患者的ECOGPS為1，約一半（48.6％）的患者接受過(guò)≥3線(xiàn)先前全身治療。至截止日期（2020年5月22日），28例患者仍接受研究治療，9例停藥（4例由于疾病進(jìn)展，3例由于不良事件）。中位治療時(shí)間為6.1（范圍：0.9-9.4）個(gè)月。在32例可評(píng)估患者中，ORR為56.3％（95％CI：37.7、73.6）（1個(gè)完全緩解和17個(gè)部分緩解）；此外，有2例患者獲得尚未確認(rèn)的PR。臨床受益率（定義為CR或PR的確診率，或從首次給藥開(kāi)始持續(xù)≥16周的穩(wěn)定疾病的發(fā)生率）為81.3％（95％CI：63.6、92.8）。疾病控制率為96.9％（95％CI：83.8，99.9），在所有13例疾病穩(wěn)定的患者中均觀察到腫瘤消退。中位反應(yīng)時(shí)間為1.9（范圍：1.7-5.5）個(gè)月。未達(dá)到中位持續(xù)時(shí)間（DOR）；6個(gè)月DOR率為83.1％（95％CI：61.5，100）。

所有37例患者均經(jīng)歷了至少一種治療緊急不良事件（TEAE）。報(bào)道最多的TEAE是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（83.8％）、中性粒細(xì)胞減少（70.3％）、貧血（67.6％）、白細(xì)胞減少（56.8％）和高血壓（51.4％）。25例（67.6％）患者發(fā)生了≥3級(jí)TEAE，最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少（24.3％）、貧血（24.3％）、高血壓（16.2％）、低血磷（13.5％）、血小板減少（10.8％）和低血鉀癥（10.8％）。沒(méi)有與pralsetinib相關(guān)的AE導(dǎo)致死亡。

中國(guó)患者數(shù)據(jù)表明，普拉替尼具有深厚且持久的抗腫瘤活性，并且在此前接受過(guò)鉑類(lèi)化療治療的RET融合NSCLC中國(guó)患者隊(duì)列中具有良好的耐受性。該數(shù)據(jù)與先前在ARROW試驗(yàn)中從全球人群中報(bào)告的數(shù)據(jù)一致?？傮w而言，普拉替尼顯示出良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)譜，普拉替尼已經(jīng)在中國(guó)提交上市申請(qǐng)。

Selpercatinib是一種高選擇性、有效的，且具有CNS活性的口服RET激酶抑制劑。在這里，研究人員報(bào)告了主要分析集（PAS）中包含的RET融合陽(yáng)性NSCLC東亞亞組的療效和安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的協(xié)議，PAS被定義為先前接受過(guò)鉑類(lèi)化學(xué)療法治療的前105名連續(xù)入組患者。

RET融合陽(yáng)性NSCLC患者被納入全球多中心I/II期LIBRETTO-001臨床試驗(yàn)（NCT03157128），該試驗(yàn)在16個(gè)國(guó)家/地區(qū)的89個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，其中包括在7個(gè)國(guó)家/地區(qū)的23個(gè)地點(diǎn)，入選了被認(rèn)為亞洲人的患者[日本（12位患者），韓國(guó)（11位患者），新加坡（5位患者），香港（5位患者），美國(guó)（5位患者），澳大利亞（1位患者）和法國(guó)（1位患者）]。在劑量增加后，患者接受推薦的II期劑量，口服selpercatinib（160 mg，BID，28天周期）。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST 1.1獨(dú)立評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）和安全性。

對(duì)包括在PAS中的40名東亞患者進(jìn)行了分析?；€(xiàn)人群特征為：60％女性，中位年齡56歲（范圍：35-80）；95％患者的ECOG功能狀態(tài)為0或1。RET融合伙伴包括：KIF5B-RET（57.5％），CCDC6-RET（15.0％），NCOA4-RET（2.5％），其他/未知（25％）。所有患者均接受過(guò)先前的全身治療，包括鉑類(lèi)化學(xué)療法（100％）、多激酶抑制劑（52.5％）和抗PD-1/PD-L1治療（57.5％），先前治療的中位數(shù)為3.0（范圍1-15）。

結(jié)果顯示，獨(dú)立評(píng)估的ORR為60.0％（95％CI =43.3-75.1，n = 24/40），在12個(gè)月的中位隨訪(fǎng)中未達(dá)到中位DoR。在所有東亞非小細(xì)胞肺癌患者中使用selpercatinib（N = 136）的安全性分析中，≥15％的患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）：ALT / AST升高、口干、高血壓、腹瀉、肌酐、QT延長(zhǎng)、血小板減少、外周水腫和皮疹。東亞患者中只有1.5％（2/136）由于TRAE停用了selpercatinib。

EGFR和HER2外顯子20（Ex20ins）插入對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）相對(duì)不敏感。具有EGFR或HER2外顯子20突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的管理尚未滿(mǎn)足醫(yī)療需求，該類(lèi)患者目前仍然缺少高效的治療藥物。

Poziotinib是一種有效的，不可逆的EGFR和HER2外顯子20突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。此次，將介紹EGFR和HER2外顯子20插入突變的NSCLC患者亞組最新療效數(shù)據(jù)，先前已經(jīng)報(bào)告了二線(xiàn)EGFR和HER2隊(duì)列（ZENITH20-1和-2）頂線(xiàn)結(jié)果。

患者攜帶EGFR或HER2外顯子20插入突變，接受每天一次（QD）口服Poziotinib（16mg），并在需要時(shí)中斷/降低劑量以降低毒性。終點(diǎn)為中央獨(dú)立審查委員會(huì)使用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀獨(dú)立的反應(yīng)率（ORR），無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）。在這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究中，有205名患者入組了前2個(gè)隊(duì)列（分別為115例二線(xiàn)EGFR和90例二線(xiàn)HER2），而其余隊(duì)列中的患者仍在進(jìn)行中。患者的中位年齡為61歲，女性為66％，非吸煙者為67％，入院時(shí)同時(shí)發(fā)生穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移的患者為13％。先前接受治療的中位數(shù)為2（范圍：1-9）。94％的患者曾接受過(guò)基于化療/鉑類(lèi)治療；65％的患者接受過(guò)免疫療法，包括檢查點(diǎn)抑制劑；28％患者接受過(guò)單克隆抗體; 20％患者接受過(guò)TKI治療。與治療相關(guān)的最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件為皮疹（29％）、腹瀉（26％）和粘膜炎癥（10％）。大多數(shù)相關(guān)的AE的發(fā)生在第1周期，導(dǎo)致87％的劑量中斷和72％的劑量降低，14％的人因相關(guān)AE永久停藥。

EGFR/HER2治療組ORRs為14.8%/27.8%，DORs中位數(shù)分別為7.4個(gè)月和5.1個(gè)月。在可評(píng)價(jià)的患者群體中，ORR分別為18.3%/35.1%。在這兩個(gè)隊(duì)列中，既往接受過(guò)多種治療的患者中，2+和3+治療的ORRs分別為15%、16%和30%、39%。兩個(gè)隊(duì)列中的突變狀態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性將提供額外的療效分析。

MET無(wú)疑也是近期備受關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。2020年，首次上市2款高選擇性抑制劑：特泊替尼（tepotinib）和卡馬替尼（capmatinib），國(guó)內(nèi)小分子在研產(chǎn)品最快的是和黃藥業(yè)的沃利替尼（volitinib，savolitinib）。在大分子領(lǐng)域，雙特異性抗體amivantamab（JNJ-61186372）吸足了眼球，并憑借臨床I期數(shù)據(jù)申報(bào)上市，國(guó)內(nèi)岸邁和貝達(dá)也進(jìn)行了布局。

TATTON的初步數(shù)據(jù)（NCT02143466，一項(xiàng)多臂，多藥聯(lián)合研究）表明，沃利替尼是一種有效且高度選擇性的MET-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），加上奧希替尼是第三代不可逆的口服表皮生長(zhǎng)因子有效和選擇性抑制T790M和EGFR突變（EGFRm）的受體（EGFR）-TKI，可以克服NSCLC中基于MET的對(duì)EGFR-TKIs的耐藥性。

患者為攜帶MET擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)、EGFRm的局部晚期/轉(zhuǎn)移成年NSCLC患者，并且在先前的EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展。在B部分中，患者每天口服一次奧希替尼80毫克加沃利替尼600毫克；經(jīng)過(guò)方案修改后，≤55kg的患者接受了300 mg 沃利替尼。在D部分中，未接受過(guò)第三代EGFR-TKI且T790M陰性的患者接受了奧希替尼加300毫克沃利替尼。主要終點(diǎn)是安全性/耐受性；次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和藥代動(dòng)力學(xué)。

在B部分和D部分中，分別有138名和42名患者接受了治療。B部分和D部分分別有62％和50％的患者報(bào)告了≥3級(jí)不良事件（AEs），分別有49％和38％的患者報(bào)告了嚴(yán)重的AE。對(duì)于B部分和D部分，AEs分別導(dǎo)致49例（36％）和15例（36％）患者停用沃利替尼，以及24例（17％）和8例（19％）患者停用奧希替尼。在B部分中，有7名患者死于AE，兩例可能與治療有關(guān)。在D部分，兩名患者因AE死亡，均被認(rèn)為與治療無(wú)關(guān)。

奧希替尼加沃利替尼的耐受性一般良好，其安全性與之前報(bào)道的相符。我們的研究結(jié)果支持奧西替尼加薩沃利替尼可以克服先前在EGFR-TKI上進(jìn)展的NSCLC患者基于MET的耐藥性。在SAVANNAH（NCT03778229）和ORCHARD（NCT03944772）研究中，正在對(duì)奧希替尼和沃利替尼的組合進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

在II期VISION研究（NCT02864992）中，Tepotinib對(duì)具有METex14跳越的NSCLC患者顯示出持久的療效和可耐受的安全性。在這里，報(bào)告了根據(jù)預(yù)先計(jì)劃的數(shù)據(jù)截止（2020年7月1日）日期，對(duì)至少進(jìn)行了9個(gè)月隨訪(fǎng)患者的最新療效結(jié)果，其中包括對(duì)未接受過(guò)治療的患者和先前接受過(guò)治療的患者進(jìn)行的詳細(xì)亞組分析。

對(duì)EGFR/ALK野生型，METex14跳躍的NSCLC患者，每天口服一次500 mg 的Tepotinib。隊(duì)列A的患者隨訪(fǎng)≥9個(gè)月，進(jìn)行療效評(píng)估；對(duì)所有在隊(duì)列A或驗(yàn)證性隊(duì)列C中接受tepotinib的METex14跳躍NSCLC的患者進(jìn)行了安全性評(píng)估。主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）使用RECIST 1.1的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括通過(guò)研究者評(píng)估得出的ORR、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性。

截至2020年7月1日，對(duì)146例患者進(jìn)行了≥9個(gè)月的隨訪(fǎng)，并進(jìn)行了療效評(píng)估；對(duì)255名患者進(jìn)行了安全性評(píng)估。在有效率的人群中，患者的中位年齡為73.4歲（范圍：41 -94歲），其中76位是男性（52.1％），76位有吸煙史（52.1％），并且81位曾接受過(guò)晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的治療（55.5％）。IRC的總ORR為45.2％（95％[CI]：37.0，53.6），中位DOR為11.1個(gè)月（95％CI：8.4，18.5）。研究者評(píng)估的ORR為54.1％（95％CI：45.7，62.4），中位DOR為12.7個(gè)月（95％CI：9.7，18.3）。

25.1％的患者報(bào)告了≥3級(jí)與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）；有27（10.6％）例患者因TRAE而終止。周?chē)运[多數(shù)為輕度，很少導(dǎo)致停藥（3.5％）。各亞組的安全性概況相似。

人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原(Trop-2)是一種跨膜糖蛋白，在NSCLC和其他實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)。DS-1062是TROP2靶向ADC藥物，包含新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（DXd），基于四肽的接頭和TROP2單克隆抗體鏈接。DS-1062已在正在進(jìn)行的1期晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中顯示出有希望的安全性和抗腫瘤功效（NCT03401385），確定的MTD為8.0 mg/kg。該研究擴(kuò)大到包括80位8 mg /kg的患者和50位4 mg/kg和6 mg/kg的患者。此處報(bào)告了以這些劑量治療的133名患者的最新中期結(jié)果。

截至2020年6月15日，133例患者在4.0 mg/kg（n = 29）、6.0mg/ kg（n = 24）和8.0 mg / kg（n = 80）劑量下接受了至少一次DS-1062。患者接受DS-1062的中位數(shù)為4個(gè)周期（范圍為1-26；1個(gè)周期= 21天）。在研究開(kāi)始時(shí)，有108名（81％）曾接受過(guò)免疫治療，而119名（90％）曾接受過(guò)基于鉑的化學(xué)治療。126例（95％）患有IV期疾病，非鱗狀和鱗狀非小細(xì)胞肺癌分別為117（88％）和15（11％）。在125例可評(píng)估反應(yīng)的患者中（基線(xiàn)腫瘤評(píng)估后≥1或研究治療中斷），其中1例經(jīng)BICR確診為完全緩解（CR；6.0 mg / kg），而32例經(jīng)BICR證實(shí)為部分緩解（8例PR發(fā)生在29例接受4.0 mg/kg的患者中，4PRs 在20例接受6.0 mg /kg的患者中和20 PRs在 76例接受8.0mg/kg的患者中的），共29例確認(rèn)的CR/PR和4例未確認(rèn)。在29名已確認(rèn)的應(yīng)答者中，在6個(gè)月時(shí)持續(xù)應(yīng)答的可能性> 80％（基于Kaplan-Meier方法）。在4.0 mg/kg劑量組，疾病控制率（確診為CR/PR +穩(wěn)定疾?。?9％（95％[CI]，60.3％-92.0％）；在6.0 mg/ kg 為75%（95％CI，50.9％-91.3％），在8.0 mg/kg組為79％（95％CI，68.1％-87.5％）。128例患者（96％）報(bào)告了任何等級(jí)的治療緊急不良事件（TEAE），最常見(jiàn)的TEAE（≥30％）包括惡心（50％）、口腔炎（44％）、脫發(fā)（40％）和疲勞（33％）。64例患者（48％）經(jīng)歷了≥3級(jí)TEAE（最常見(jiàn)的呼吸困難[5％]）。由獨(dú)立判定委員會(huì)裁定有12例間質(zhì)性肺疾?。?％）與治療有關(guān)，14名患者（11％）由于TEAE終止治療。截止數(shù)據(jù)時(shí)，仍有49名患者（37％）接受研究治療。

EGFR領(lǐng)域在過(guò)去一年也有很多突破，首先，國(guó)內(nèi)上市阿美替尼，將有助于提高國(guó)內(nèi)患者用藥需求，此外，還有多款三代藥物處于上市審批或臨床研究后期。雖然已經(jīng)有第四代藥物進(jìn)入臨床，但已經(jīng)顯示被Amivantamab、U3-1402“風(fēng)頭”壓過(guò)的跡象，即使是在針對(duì)C797S突變上。

Amivantamab（JNJ-61186372）是一款免疫細(xì)胞定向活性的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）-MET雙特異性抗體，能夠同時(shí)靶向抑制EGFR和MET；Lazertinib是第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抑制激活EGFR突變、T790M和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病突變的功效。這項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究的目的是評(píng)估與單藥奧希替尼相比，amivantamab和lazertinib聯(lián)合使用作為晚期EGFR突變NSCLC患者的一線(xiàn)治療療效。

多中心全球MARIPOSA研究（NCT04487080）將在27個(gè)國(guó)家/地區(qū)的262個(gè)中心進(jìn)行。關(guān)鍵的排除標(biāo)準(zhǔn)包括先前對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療，軟腦膜疾病，間質(zhì)性肺病的病史以及先前EGFR TKI治療。大約有1000名患者將被隨機(jī)分配為2：2：1，以接受amivantamab + lazertinib（n?400），osimertinib（n?400）或lazertinib（n?200）。隨機(jī)化將根據(jù)突變類(lèi)型（Exon19del與L858R），種族（亞洲與非亞洲）以及腦轉(zhuǎn)移史（現(xiàn)在或不存在）進(jìn)行分層。

聯(lián)合用藥組的患者將在頭4周內(nèi)每周一次接受amivantamab（1050 mg [1400 mg，≥80kg患者]）+lazertinib（每天240 mg口服）的治療，單藥奧希替尼和lazertinib組的患者將接受雙盲治療（分別每天口服80 mg或240 mg）。該研究的主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST v1.1，基于盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。為了評(píng)估amivantamab對(duì)組合療效的貢獻(xiàn)，還將對(duì)組合與單藥治療的lazertinib組進(jìn)行比較。次要終點(diǎn)包括總體生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、首次后續(xù)治療后的PFS、癥狀發(fā)展時(shí)間以及顱內(nèi)PFS。安全評(píng)估將包括監(jiān)測(cè)不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常。

伏美替尼（AST2818，alflutinib）是一種新型的第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制EGFR突變和EGFR T790M突變。此前，已經(jīng)報(bào)道了AST2818在EGFR T790M陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中具有良好的臨床活性和良好的耐受性，包括其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者中的初步療效。在此，將報(bào)告I-II期劑量擴(kuò)展研究（NCT03127449）最近進(jìn)行的亞組分析的結(jié)果，該研究評(píng)估了不同AST2818劑量的CNS療效。

年齡≥18歲且中心確認(rèn)的EGFR T790M陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者每天一次接受AST2818，劑量范圍為40-240 mg，直至疾病進(jìn)展。在基線(xiàn)腦成像（CNS可評(píng)估反應(yīng)組，cEFR）≥1個(gè)可測(cè)量CNS病變（根據(jù)RECIST 1.1）和基線(xiàn)腦可測(cè)量≥1個(gè)和/或不可測(cè)量CNS病變的患者中進(jìn)行亞組分析，盲態(tài)獨(dú)立中央評(píng)價(jià)（BICR）進(jìn)行影像學(xué)檢查。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀反應(yīng)率（ORR），中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病控制率（DCR），中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）（由BICR評(píng)估）評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)療效。

截至數(shù)據(jù)截止日（2020年1月29日），有116例患者入組，其中cFAS（CNS完整分析集）包括45例患者（38.8％），cEFR（CNS可評(píng)估反應(yīng)組）包括23例患者（19.8％）。在cEFR中，確認(rèn)的CNS ORR為65.2％（15/23），而CNS DCR為91.3％（21/23）。在40、80、160和240 mg組的CNS ORR為0（無(wú)反應(yīng)）、60％（3/5部分反應(yīng)[PR]）、84.6％（1/13完全反應(yīng)[CR]和10/13 PR）以及25％（1/4PR）。

在cFAS中，未達(dá)到中位CNS PFS（95％ CI：8.3個(gè)月-未達(dá)到），而40、80、160和240 mg組的CNS PFS的中位數(shù)為2.8、9.7，19.3個(gè)月和未達(dá)到，未達(dá)到cFAS的中值CNS DoR（成熟度為19％）（范圍為2.8個(gè)月）。在12個(gè)月時(shí)，估計(jì)80、160和240 mg組分別有50％，81.8％和100％的患者仍然有治療反應(yīng)。

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