▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯  

整整一百年前，著名科學(xué)家Otto Warburg醫(yī)生提出了一個疑問：癌細(xì)胞生長迅速，大量消耗葡萄糖，為什么使用著一種似乎很低效的產(chǎn)能方式？癌細(xì)胞不像正常分化的細(xì)胞那樣使用氧氣來“燃燒”葡萄糖，而是更喜歡像酵母發(fā)酵那樣進(jìn)行糖酵解，導(dǎo)致葡萄糖中的能量大量浪費。

直到今天，幾乎每本生物化學(xué)教科書都會寫到癌細(xì)胞的這種Warburg效應(yīng)。

▲Otto Warburg醫(yī)生在1931年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（圖片來源：諾貝爾基金會）

對此，科學(xué)家們曾提出各種各樣的假設(shè)來解釋。比如，癌細(xì)胞可能具有線粒體缺陷，作為“能量工廠”的線粒體無法正常燃燒葡萄糖？但這些解釋沒有經(jīng)受住時間的考驗。

在《科學(xué)》雜志的最新一期上，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫學(xué)家李銘（Ming Li）教授與同事們?yōu)檫@一百年難題提出了新的解答。

這支研究團(tuán)隊沒有直接從癌細(xì)胞入手，而是聚焦于一類免疫細(xì)胞。在過去的研究中，免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)，特定情況下，比如需要抵抗感染時，活化的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff細(xì)胞）也會轉(zhuǎn)變代謝類型。

李銘教授的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，啟動Teff細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒獯x的關(guān)鍵分子是一種叫作乳酸脫氫酶A（LDHA）的代謝酶，負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。

動物實驗的結(jié)果顯示，發(fā)生細(xì)菌感染后，Teff細(xì)胞缺乏LDHA時，細(xì)胞內(nèi)PI3K的信號通路會受到抑制，導(dǎo)致小鼠不能有效抵抗細(xì)菌感染。研究人員意識到，這說明代謝酶的作用可以影響需要PI3K的信號通路。

▲領(lǐng)銜這項研究的李銘（Ming Li）教授（圖片來源：參考資料[2]）

 “作為一個關(guān)鍵的信號分子，PI3K的功能幾乎就像細(xì)胞代謝的總指揮。”李教授介紹，“大多數(shù)耗能的細(xì)胞事件，包括細(xì)胞分裂，只有在PI3K發(fā)出信號后才發(fā)生?！?nbsp;

像其他激酶一樣，PI3K也需要依靠能量分子ATP來完成工作。隨著細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閃arburg代謝，葡萄糖僅部分分解，在細(xì)胞質(zhì)中迅速產(chǎn)生能量分子ATP；相比之下，如果細(xì)胞使用氧氣燃燒葡萄糖時，部分分解的分子在線粒體中進(jìn)一步分解，生產(chǎn)ATP的速度較慢。換句話說，Warburg代謝快速產(chǎn)生ATP，確保了PI3K持續(xù)保持活性。“這就像給了總指揮一個擴(kuò)音器。”研究人員總結(jié)說。

這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了長期以來人們對細(xì)胞生長信號和代謝之間的關(guān)系的認(rèn)識。“過去的一種基本假設(shè)是，生長信號通路是主要事件，驅(qū)動了代謝，代謝則是支持細(xì)胞生長和增殖的次要因素?！?李教授說。

盡管Warburg代謝與PI3K活性之間過去未知的這一聯(lián)系是在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，但研究人員指出，癌細(xì)胞與之有著明顯的相似之處?！霸诎┘?xì)胞中，PI3K是極為重要的激酶，正是這個信號通路發(fā)出了癌細(xì)胞分裂的生長信號，而且是癌細(xì)胞中最活躍的信號通路之一。”李教授說。因此，癌細(xì)胞很可能與免疫細(xì)胞一樣，利用Warburg代謝來維持PI3K信號通路的活性，從而確保持續(xù)生長和分裂。

研究人員認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)為治療癌癥提供了新的思路：或許可以通過阻止Warburg代謝的“開關(guān)”，也就是LDHA的活性來抑制癌細(xì)胞。