展望2021年，生物制藥發(fā)展的7大走勢

陽光正能 2021-01-24

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資本市場對新興的技術和療法充滿了熱情，融資、并購及 IPO 的增加助推了包括基因編輯和合成生物學等新療法的快速發(fā)展。2021 年的生物制藥領域將會展現(xiàn)出怎樣的趨勢？通過與專家及其他行業(yè)人士訪談之后，GEN 總結了七大趨勢，生輝對此進行了梳理：

新冠疫情：即將看到終點線

疫苗方面，在 2020 年 11 月，輝瑞 / BioNTech 公布了 III 期疫苗陽性數(shù)據(jù)，并為其研制的候選疫苗 BNT162b2 申請了緊急授權（EUA）。隨后，Moderna 也發(fā)布了其候選疫苗 mRNA-1273 的研發(fā)進展。12 月，Moderna 的 mRNA-1273 和輝瑞 / BioNTech 的 BNT162b2，與 remdesivir 全部獲得了 FDA 的批準。

除此以外，未來還會有其他幾種疫苗陸續(xù)加入，包括 AZD1222（阿斯利康 / 牛津大學），JNJ-78436735（強生公司的詹森制藥），NVX-CoV2373（Novavax），MRT5500（Translate Bio 和 Sanofi），V591（Merck 和公司），以及由 Sanofi 和 GlaxoSmithKline 正在研發(fā)的一種未命名疫苗。

根據(jù) Michael J. Yee、Jefferies 和其他三位同事在 11 月 18 日的一項研究紀錄，隨著多種新疫苗的獲批，預計疫苗接種能力將增長近 150 倍，接種人口從 2020 年第四季度的 3500 萬上漲至 2021 年同期的 50 億。

藥物方面，在 2020 年 11 月，F(xiàn)DA 授予 bamlanivimab（禮來）和 REGEN-COV2（再生元）EUA，用于輕度至中度新冠患者，為其最終的批準鋪平了道路。同樣接近獲批的還有 remdesivir 聯(lián)合 baricitinib 療法，適用于住院的 COVID-19 患者。

新冠讓參與疫苗和抗體研發(fā)的公司開始迅速進入公共視野，新冠病毒的研究主要集中在病毒蛋白質，以及這些蛋白如何與 RNA 和 DNA 相互作用，研究興趣更多轉向生物制品，無論規(guī)模大小，疫苗和抗體以及其他生物制藥項目都深受投資者追捧，生物制藥公司開始吸引到更大力度的資金支持以及更高的市場估價。

盡管去年生物制藥以新冠為主，但即便是在病毒得到控制后，該行業(yè)也會有持續(xù)的發(fā)展。

基因療法：大藥廠積極布局，大額交易不斷

21 年前的 9 月，Jesse Gelsinger 為了治愈自己罕見的遺傳疾病，在一項臨床試驗中接受了腺病毒基因治療，此項治療觸發(fā)的免疫反應導致 Jesse 死于多器官衰竭。他的死引起了整個科學界的強烈反響，并對開展這項研究的賓夕法尼亞大學中心進行了調查，基因療法的發(fā)展大大放緩。

直到 20 年后，腺相關病毒 AAV 被發(fā)現(xiàn)，這項技術才再次站在生物醫(yī)學研究的前沿，作為載體，AAV 載體能夠更安全地將基因轉入到細胞。

隨后，美國通過了兩種針對遺傳性疾病的基因療法，一種是 Luxturna 失明療法（Spark），治療兒童失明，另一種是 Zolgensma 肌肉萎縮療法（諾華 Novartis），治療神經肌肉疾病，這也是基因治療領域的標志性時刻。

今年 1 月，F(xiàn)DA 明確了相關政策，以開發(fā)和評估基因療法，預計到 2025 年，每年將批準 10 到 20 種基因和細胞治療產品。

隨著目前正在進行的近 1,000 項基因治療研究，未來幾年似乎將出現(xiàn)更多具有里程碑的成果，F(xiàn)DA 專員 Stephen Hahn 上個月宣誓就職時說：“這些曾經只是概念性的療法，正在迅速成為一種治療現(xiàn)實?！?/span>

大型制藥公司早已覺察，并熱衷于利用基因治療來擴大其在 2021 年及以后的業(yè)務布局。今年 10 月，Bayer 同意以 40 億美元的價格收購 Asklepios BioPharmaceutical（AskBio），兩天后，Novartis 用 2.8 億美元收購了 Vedrere Bio，它是眼基因療法的開發(fā)商。羅氏公司投入 18 億美元來利用 Dyno Therapeutics 的 CapsidMap?平臺研發(fā)下一代腺相關病毒（AAV）載體，以促進中樞神經系統(tǒng)疾病和肝定向的基因治療。

提交 pheNIX I / II 期臨床試驗（NCT03952156）的陽性數(shù)據(jù)三天后，輝瑞在 Homology Medicines 上投資了 6000 萬美元用來購買同源藥物。生物技術巨頭 Biogen 和 Sangamo Therapeutics 則聯(lián)合開發(fā) Sangamo 基因調節(jié)療法候選藥物，預估為 Sangamo 帶來 27 億美元以上的收益。

然而，基因治療并沒有就此一帆風順。據(jù)醫(yī)藥媒體 STAT 報道，2020 年，3 名罕見神經肌肉疾病患者因肝臟并發(fā)癥在一項實驗性基因治療中死亡，十月份，一名 IIA / IIIA 型粘多糖貯積?。∕PS IIIA）五歲患者在 II / III 期試驗（NCT03612869）中喪生。

這使得原本期望年底獲得 FDA 批準的 AT132 和 LYS-SAF302 基因治療叫停，2020 年 8 月，一種血友病基因療法也被 FDA 拒絕，并被要求提供更多數(shù)據(jù)。

麻省大學醫(yī)學院生物醫(yī)學研究教授，霍雷基因治療中心和病毒載體核心研究室主任，李微波稀有疾病研究所所長高光平博士說：“這絕對是一個警鐘，要求該領域更認真地考慮劑量的增加，而不是僅僅簡單地提高效力，而要更加重視 CMC（化學，生產和控制）。”

盡管如此，但此次死亡并沒有產生像 Jesse Gelsinger 去世之后的糟糕影響。根據(jù)再生醫(yī)學聯(lián)盟的說法，基因療法的資金同比增長了近三倍，在 2020 年的第三季度，增長了 178％，達到 35 億美元。在 2020 年前九個月，融資額增長近 114％，高達 120 億美元。

該聯(lián)盟在 2020 年第三季度記錄了 373 個基因治療試驗，相比第二季度的 359 個增長了四個百分點，略高于 2019 年同期記錄的 370 個，其中，第一階段 115 項，第二階段 223 項，第三階段 32 項。

基因編輯：CRISPR 及更多

Genome editing 是一種新興的基因工程技術，可以在基因組水平上對 DNA 序列進行改造。在基因組特定點切斷 DNA，產生位點特異性 DSB（雙鏈斷裂），建立人工內切酶，也稱 “分子剪刀”，并通過同源重組（homologous recombination, HR）或者非同源末端連接（Nonhomologous end joining, NHEJ）兩種修復途徑，完成定點轉基因、基因敲除和特異突變的引入。

去年 11 月，基因編輯項目開展了巨額融資合作。Eli Lilly （禮來）致力于投入高達 27 億美元來使用 Precision Biosciences 公司的 ARCUS^?基因組編輯平臺，研究和開發(fā)潛在的遺傳性疾病體內療法。拜耳的投資部門 Leaps by Bayer 牽頭為 Metagenomi 進行了 6500 萬美元的 A 輪融資，Metagenomi 是基于 CRISPR 的基因編輯系統(tǒng)的開發(fā)商，主導細胞和基因療法開發(fā)。

CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 持續(xù)致力于研究 CTX001，這是一種 CRISPR/Cas9 基因編輯療法，在患輸血依賴性 β- 地中海貧血的人身上證明了其概念，并在患有鐮狀細胞病的人身上證實了其有效性。

圖丨基因組編輯技術可以做三種基因組定點修飾

11 月的市場報告推測，CRISPR 的市場總額將從 2020 年的 16.5 億美元上漲至 2023 年的 25.7 億美元，2030 年將上升到 67 億美元。一旦解決了專利相關的法律糾紛，該市場預計將增長更快。

生物醫(yī)藥融資：值得注意的融資、并購及 IPO

生物醫(yī)藥產業(yè)的特色從來都是高投入、高收益、高風險和長周期，也是維持研發(fā)活動持續(xù)進行的前提，為應對變幻莫測的國際科技競爭態(tài)勢，各國大型藥企格外重視科研，并進行長期大力度投資，據(jù)此看來，大批藥企在 2021 年大概率會迎來收獲期。

創(chuàng)紀錄的風投數(shù)據(jù)表明，大量資金流入生物醫(yī)藥產業(yè)。2021 年，這種趨勢預計將繼續(xù)下去，在并購，IPO 和股票市場上保持強勁勢頭。

由 PWC 和 CB Insights 發(fā)布的《 MoneyTree 報告》中顯示，到 2020 年第三季度，生物醫(yī)藥產業(yè)的投資額為 59 億美元，創(chuàng)歷史新高，其中生物技術囊括 39 億美元，是 2019 年同期投資額的 2 倍多。

PWC 美國制藥和生命科學合伙人歐斯曼?卡巴 Ousmane Caba 告訴 GEN:“COVID-19 似乎對生物技術和生命科學行業(yè)影響不大。COVID 并未停止 IPO，交易和并購?！?/span>

Caba 說，近幾個月來有兩個因素在推動融資。一種是利用數(shù)據(jù)剖析生物學的能力。第三季度最大的風險投資接受者是一家數(shù)字生物公司 Recursion，在拜耳帶領下，該公司完成了 2.39 億美元超額認購 D 輪融資。另一種是藥物開發(fā)者和投資者在對抗擊癌癥方面的興趣，特別是通過技術能夠適用于多種癌癥治療。

Caba 研究發(fā)現(xiàn)，以癌癥為目標的治療推動了一系列巨額并購交易。去年 10 月，Gilead Sciences 以 210 億美元完成了對 Immunomedics 的收購，這一舉動通過一流的乳腺癌治療方法加強買家對投資組合的信心，這種治療方式于 2020 年 4 月份獲得了 FDA 加速認證。Illumina 計劃以 80 億美元的價格收購癌癥血液測試開發(fā)商 Grail，該交易定于 2021 年完成。

醫(yī)藥市場在發(fā)行股票方面也顯示出強勁的實力。據(jù) Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)表明，在 2020 年的前九個月中，生物制藥公司籌集到 93.2 億美元，覆蓋 51 個 IPO，相比 2019 年同期在 41 個 IPO 中籌到的 36 億美元，增加了兩倍多?？傊?，在 2020 年，生物技術股票持續(xù)見漲。比如，到 11 月 20 日，NASDAQ 生物技術指數(shù)為 4,364.15 美元，較去年同期的 3,581.05 美元增加近兩成。

藥物開發(fā)：腫瘤和阿爾茲海默癥

2021 年最受關注的藥物開發(fā)事件為由 Biogen 與 Eisai 共同開發(fā)的阿茲海默病候選藥物 aducanumab 是否能夠得到 FDA 的批準。

11 月，F(xiàn)DA 的 PCNSDAC 拒絕批準 aducanumab。在分析表明該試驗不太可能達到其主要目標后，Biogen 在三月停止了該藥的 III 期試驗 EMERGE 和 ENGAGE。然后，在 10 月份，Biogen 報告說已經有了 EMERGE 試驗的更大數(shù)據(jù)集，并且對該數(shù)據(jù)集的分析顯示出臨床衰退的顯著減少。Biogen 還指出，在 ENGAGE 試驗中，部分患者的數(shù)據(jù)支持了有關 EMERGE 試驗的新結論。

“我們認為 aducanumab 將在 2021 年初收到完整的答復信，要求在批準前進行另一項大規(guī)模試驗。我們預估 2024 年獲得批準的可能性為 40％，”Andersen 說?！叭绻?Biogen 收到完整的回復信，他們將決定是繼續(xù)投資 aducanumab，還是將精力集中在已經與合作伙伴 Eisai 進行了 III 期試驗的相似抗體 BAN2401 上?！?/span>

Andersen 補充說，Aducanumab 要么會引起對阿爾茨海默氏癥項目更多注意力和更高評價，要么會削弱基于清除淀粉樣斑塊療法的熱情：“無論怎樣，我們都希望繼續(xù)投資于其他作用機制，尤其是 tau，以及其他能更好穿越血腦屏障的治療手段，例如 Denali 的富含亮氨酸重復激酶 2 的小分子抑制劑（由 Biogen 授權），或是基于 RNA 的療法?！?/span>

根據(jù) Andersen 的說法，藥物開發(fā)商還將繼續(xù)看到腫瘤學方面的進展。

細胞療法：大大小小的買家

細胞療法是指在體外通過生物工程改造培養(yǎng)特殊活細胞，并將其送回體內，來維護、恢復和接替受損傷的細胞，并在體內添加新的細胞。主要有干細胞和免疫細胞兩種方式。投資者對此項技術抱有很高的期望。

去年 11 月，PerkinElmer 同意以約 3.83 億美元的價格收購 Horizon Discovery Group，同月，Sanofi 斥資約 3.64 億美元收購了自然殺傷細胞療法開發(fā)商 Kiadis Pharma，這些療法大多數(shù)針對癌癥，但臨床前開發(fā)中的一種療法針對新冠。

兩家制藥巨頭致力打造專注于細胞療法開發(fā)的環(huán)境。九月份，Takeda Pharmaceutical 在其位于波士頓的研究總部內開設了一家新的研發(fā)細胞療法工廠。十月份，Astellas Pharma 開放了一個 1.2 億美元的工廠，為 Astellas 再生醫(yī)學研究所（AIRM）提供研發(fā)場地，這個位于馬薩諸塞州韋斯特伯勒的新工廠將專注于細胞療法的研發(fā)及生產。

細胞療法融資的增長速度驚人。根據(jù)再生醫(yī)學聯(lián)盟的統(tǒng)計，到 2020 年第三季度末，細胞療法的融資額高達 30 億美元，到現(xiàn)在已經突破 110 億美元，同期分別增長 97％和 242％。評估細胞療法的 I 期試驗的數(shù)量從 41 項增加到 50 項（分別針對 2019 年前三個季度和 2020 年前三個季度），但在第 II 期和第 III 期有所下降。

合成生物學：萬億級的生物經濟浪潮

合成生物學的工程學屬性是其核心，用以設計生物系統(tǒng)和生物工廠。合成生物學內涵的核心，是它的 “會聚特性”，其會聚了 “發(fā)現(xiàn)能力”，“建造能力” 和 “發(fā)明能力”，整合了科學研究、工程學理念和顛覆性技術，從而全面提升 “創(chuàng)新能力”。這項學科或許會改變我們在生產、制造、優(yōu)化、加工以及疾病防治過程中的行為方式。

美國合成生物媒體網站 SynBioBeta 最近分享了一些數(shù)字，向投資者說明了合成生物學的吸引力在增加。2020 年上半年，該行業(yè)的總融資達到 30.41 億美元（56 家公司中），而在 2019 年同期是 19 億美元（在 65 家公司中）。最大的一筆融資是 7 億美元，由 Sana Biotechnology 籌集，這是一家基于工程細胞療法的開發(fā)商。

合成生物學資金訓練持續(xù)到下半年。9 月，Zymergen 籌集了 3 億美元，旨在推動其向 3 萬億美元的化學和材料行業(yè)擴張。加快生產用于電子應用的生物預制透明膜；并將其他產品商業(yè)化，應用于電子，農業(yè)，消費者護理和醫(yī)療保健。

SynBioBeta 創(chuàng)始人 John Cumbers 近期在《福布斯》（Forbes）評論說：“冠狀病毒并沒有影響由合成生物學驅動所產生的約 4 萬億美元的生物經濟?！?/span>

COVID-19 正在幫助推動合成生物學活動，并將在 2021 年持續(xù)。Ginkgo Bioworks 在 5 月籌集了 7,000 萬美元，用于發(fā)展大規(guī)模的測試設備。7 月，該公司宣布從 NIH 快速診斷先進技術平臺（RADx-ATP）項目中獲得約 4000 萬美元的獎勵，來擴展其新冠病毒自動化檢測技術。

參考資料：