基礎(chǔ)知識

什么是細胞更新（cellular renovation）？

清除細胞舊組分，產(chǎn)生新組分（包括細胞器等）。

如何清除舊組分？（即細胞內(nèi)的降解系統(tǒng)有哪些？）  

蛋白酶體：泛素化機制、特異性。短壽蛋白。

溶酶體：內(nèi)吞（針對胞外物質(zhì)和膜蛋白）、自噬（針對胞質(zhì)成分和細胞器） 。長壽蛋白。

如何產(chǎn)生新組分？

攝取新的物質(zhì)；自噬循環(huán)利用物質(zhì)。

細胞自噬概述

什么是細胞自噬？

細胞內(nèi)主要降解系統(tǒng)之一，胞內(nèi)物質(zhì)被運輸?shù)饺苊阁w并降解。

細胞自噬誘發(fā)因素：

正常生理活動：基礎(chǔ)自噬；

遭受胞內(nèi)外刺激時的應(yīng)激反應(yīng)：缺氧、缺營養(yǎng)、接觸某些化學(xué)物質(zhì)、某些微生物入侵、細胞器損傷、細胞內(nèi)異常蛋白過度累積等。

細胞自噬目的：

可能是一種動態(tài)循環(huán)系統(tǒng)，產(chǎn)生的物質(zhì)和能量用于細胞更新和穩(wěn)態(tài)維持。

細胞自噬功能：

發(fā)育和分化過程中代謝適應(yīng)、胞內(nèi)質(zhì)量控制、細胞更新。

疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。（癌癥中的雙面作用：腫瘤形成前、癌變早期，自噬抑癌作用；腫瘤晚期，自噬促癌作用。）

細胞自噬分類1（依據(jù)細胞內(nèi)底物運送到溶酶體腔的方式不同）

巨自噬：

隔離膜（或稱吞噬泡phagophore）包裹細胞器等胞質(zhì)成分，形成自噬體，外膜與溶酶體融合，形成自噬溶酶體，進行降解。

微自噬：

溶酶體或晚期內(nèi)體直接內(nèi)凹吞噬。（類似MVB形成）

分子伴侶介導(dǎo)的自噬：

包含五肽KFERQ的蛋白被Hsc70和協(xié)同伴侶分子識別，與溶酶體膜Lamp-2A結(jié)合，將蛋白轉(zhuǎn)位到溶酶體內(nèi)。

還有一種非經(jīng)典的自噬：分泌自噬（Secretory autophagy）。

巨自噬的分子機制目前研究最為詳細，如無特殊說明，之后的自噬均指巨自噬。

細胞自噬各過程：起始、成核、延伸、閉合、降解

五類核心自噬分子復(fù)合物總結(jié)

（1）參與自噬啟動、磷酸化下游靶點的ULK1絲氨酸蘇氨酸激酶復(fù)合物，包括ULK1, FIP200, ATG13和ATG101；

（2）參與自噬體成核（形成杯狀結(jié)構(gòu)的隔離膜）與成熟的兩類Beclin1/PI3KC3復(fù)合物（PI3KC3-C1: Beclin1, VPS34, VPS15, ATG14; PI3KC3-C2: Beclin1, VPS34, VPS15, UVRAG）；

（3）唯一的自噬所必需膜整合蛋白（ATG9），循環(huán)于PAS（phagophore assembly site，自噬體形成的位置）和其周邊位置，是自噬體膜的搬運工，參與自噬體膜的擴張；

（4）參與早期自噬體膜延伸的WIPI蛋白及結(jié)合蛋白ATG2；

（5）參與自噬體膜延伸與閉合的兩個泛素樣蛋白及其共價結(jié)合靶標：ATG12~ATG5-ATL16L1，LC3亞家族（酵母中為ATG8）與PE共價結(jié)合。

細胞自噬的調(diào)控機制

mTOR通路抑制自噬

①激活mTOR的通路PI3K-I/Akt、MAPK抑制自噬。

②抑制mTOR的通路LKB1-AMPK、p53促進自噬。

Bcl-2 抑制 Beclin-1，既抑自噬，又抑凋亡，促生存。

促凋亡信號，如 TNF、TRAIL 和 FADD 也可以誘導(dǎo)自噬。

細胞自噬真的這么簡單嗎？

以上為細胞自噬經(jīng)典通路，呈現(xiàn)出一種線性調(diào)控關(guān)系，易于理解，但是，落實到某個具體細胞自噬蛋白，其相互作用其實是一種網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系。如以下展現(xiàn)了一條正反饋調(diào)控環(huán)路：

參考文獻

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