系統(tǒng)性紅斑狼瘡病因概要：

　　SLE是一種原發(fā)性自身免疫性疾病，女性發(fā)病較多。其病因主要為遺傳因素、感染因素以及日光和藥物等因素。系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的病理學(xué)：主要表現(xiàn)為皮膚、腎臟的病變。疾病理可表現(xiàn)為系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生、炎細(xì)胞浸潤、細(xì)胞增生、基底膜增厚。。免疫電鏡下稱為“滿堂亮”，是狼瘡腎炎所具有的特征性改變(乙肝相關(guān)性腎炎可出現(xiàn)類似的病理特征)。

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡的詳細(xì)解釋：

　　流行病學(xué)：

　　SLE是一種原發(fā)性自身免疫性疾病，以出現(xiàn)多種抗細(xì)胞核成分的抗體和與之相關(guān)的臨床表現(xiàn)為特征。SLE好發(fā)于青年女性，發(fā)病高峰年齡為15~40歲，男女發(fā)病比例為1：9左右。事實上，從出生到老年期的任何階段均可發(fā)病，幼年和老年性SLE的男女比約為1：20全球的患病率為(30~50)/10萬人，約有近50萬的歐洲人和25萬的美國人患有此病。我國的患病率約為70/10萬人。但各地的患病率報道有明顯差異，這與患者的種族、社會經(jīng)濟狀況以及性別、年齡的不同有關(guān)。

　　SLE的發(fā)病存在一定的家族聚集傾向，患者一級親屬中SLE的發(fā)病率明顯升高。此外，SLE患者的同卵雙生兄妹發(fā)病率為25%～50%，而異卵雙生子間發(fā)病率僅為5%。此外，SLE患者的擴大家族中，可能伴有溶血性貧血、甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜等其他自身免疫性疾病。然而，盡管SLE發(fā)生受一定遺傳因素的影響，但大多數(shù)為散發(fā)病例。

　　病因：

　　(1)遺傳因素：小兒遺傳因素的影響比成人更常見，同卵孿乍如其一為SLE，另一個發(fā)生幾率高達(dá)25%?；颊叩腍LA-Al、A3、B13、B35、DR2、DR3、DQw4的抗原頻率明顯增高，而HLA-DQw1、DQw52抗原頻率明顯降低。補體Clq，Clr、Cls基因的缺陷與SLE、狼瘡性腎炎及抗ds-DNA抗體的產(chǎn)生相關(guān)，而C2、c4及C3缺陷則與某些輕癥狼瘡相關(guān)。抗Ro/SSA抗體與DR3陽性的新生兒狼瘡密切相關(guān)。

　　(2)感染因素：SLE患者血清中常可見多種病毒抗體滴度增高，從病變組織中可分離出慢病毒相關(guān)抗原。目前認(rèn)為病毒感染可能使自身組織細(xì)胞抗原性改變或影響T、B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化而使自身抗體的產(chǎn)生增加，從而誘發(fā)本病。此外，細(xì)菌感染，特別是結(jié)核桿菌和鏈球菌感染與SLE發(fā)病亦有關(guān)。在應(yīng)用抗結(jié)核或抗鏈球菌治療SLE伴發(fā)活動性結(jié)核或鏈球菌感染時，SLE的癥狀也常可獲得緩解。

　　(3)日光和藥物等因素：30%～40%的SLE患者伴光敏感，紫外線可使DNA轉(zhuǎn)化為抗原性強的胸腺嘧啶二聚體;而寒冷與外傷亦可引起自身組織細(xì)胞的變性，從而刺激機體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)或加重本病。

　　由藥物引起或?qū)е耂LE活動的約占3%～12%。已肯定有誘發(fā)作用的藥物有肼苯達(dá)嗪、普魯卡因酰胺、左旋多巴、苯妥英鈉、異煙肼等。其誘發(fā)機制尚不清楚，可能作為抗原或半抗原引起機體自身免疫反應(yīng)。

　　病理學(xué)：

　　SLE的主要病理改變?yōu)槿硇苑翘禺愋匝装Y和血管異常。其中，血管異常包括大血管病變、血管炎以及免疫復(fù)合物沉積。

　　主要的病理特征包括：①小動脈的“蔥皮樣”病變(On-ion-skin lesion)，表現(xiàn)為小動脈周圍的向心性多層狀纖維組織增生。這種病變可見于心、脾、腦、脊髓、血管等組織器官中。②蘇木(精)小體(hematoxylin bodies)形成，即蘇木紫及嗜伊紅染色顯示的組織中的高密度均勻藍(lán)色團塊。該小體可見于所有臟器，可能是細(xì)胞核蛋白接受抗體作用的結(jié)果。③Libman-Sacks心內(nèi)膜炎，即心瓣膜上的無菌性疣狀增生或贅生物，這種病變尤常見于抗心磷脂抗體陽性者。④血管炎，常見中、小血管壁的免疫球蛋白及補體沉積、纖維蛋白樣變性，甚至壞死和血栓形成。

　　1.皮膚病理變化 表現(xiàn)為表皮一真皮連接處炎癥反應(yīng)和退行性變，其中基底層和生發(fā)層是主要受累部位。免疫熒光檢查可見顆粒性IgG和補體呈帶狀沉積于上述病變部位。此外，壞死性血管炎也可是引起皮膚病變的原因之一。

　　2.腎臟病理變化 腎臟受累是SLE最具特征的病理改變，狼瘡腎炎病理特點有助于其疾病分期，但不同患者的疾病狀態(tài)存在較大的個體差異，疾病的嚴(yán)重程度和病理類型也不盡相同。

　　免疾病理可表現(xiàn)為系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生、炎細(xì)胞浸潤、細(xì)胞增生、基底膜增厚及IgG、IgA、IgM、補體C3以及C1q在腎小球毛細(xì)血管壁的廣泛沉積，免疫電鏡下稱為“滿堂亮”，是狼瘡腎炎所具有的特征性改變(乙肝相關(guān)性腎炎可出現(xiàn)類似的病理特征)。

　　2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN7RPS)公布了新的狼瘡腎炎(lupus nephritis, LN)病理分型的修訂版。

　　該分型與1974年、1982年、1995年的版本相比，其主要差異在以下4個方面：①新的分型將1974年WHO分型中的光鏡、免疫熒光、電鏡均無異常的所謂Ⅰ型狼瘡腎炎去掉，即去除了1982年分型中的Ⅰa型。以光鏡正常，但免疫熒光和電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積的微小系膜性LN作為Ⅰ型狼瘡腎炎(LN)。②各分型的界定更加明確和細(xì)化。由局灶性或彌漫性、節(jié)段性(S)或球性(G)、活動性(A)或慢性(C)的不同指標(biāo)構(gòu)成了評估LN(尤其是Ⅲ、Ⅳ型)程度的3個角度，對患者的預(yù)后判斷和治療選擇提供了更有價值的指導(dǎo)信息。③鑒于原有Ⅴ型(即膜性)狼瘡腎炎的特殊性，采用1995年的修訂意見，即取消了1982年分型中的Ⅴc型(合并為Ⅲ型)和Ⅴd型(合并為Ⅳ型)，明確了應(yīng)予以分別診斷。④明確了Ⅵ型狼瘡腎炎(晚期的硬化性LN)的內(nèi)涵：≥90%以上的腎小球表現(xiàn)為球性硬化，且不伴殘余的活動性病變。提示歸為目前Ⅳ型的彌漫性球性硬化性LN，可能仍然有藥物干預(yù)的價值。

　　3.其他病理改變 SLE其他病理改變與全身性炎癥之間的關(guān)系尚不明確。SLE患者中包括無心血管危險因素的女性患者，其動脈硬化、中風(fēng)和心肌梗死的發(fā)生率明顯增高。激素誘導(dǎo)的代謝紊亂、高血壓或者慢性炎癥負(fù)荷導(dǎo)致的血管損傷都可能參與上述病變的發(fā)生。此外，慢性重癥患者的骨壞死及神經(jīng)退行性變可能與血管病變、藥物不良反應(yīng)以及長期的免疫損傷有關(guān)。

　　動靜脈血栓形成等相關(guān)的血栓性血管病變也是SLE常見的病理表現(xiàn)，雖然炎癥是常見的促凝因素，但是自身抗體所致的免疫反應(yīng)可能也是血栓事件的促發(fā)因素之一。該類抗體為一組特異性抗體，包括抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物等多種抗體，部分抗體可能直接與磷脂結(jié)合發(fā)揮作用，但大多數(shù)抗體與血清中β2-糖蛋白1結(jié)合，而β2-糖蛋白1可與脂類形成脂蛋白復(fù)合物，促發(fā)血栓的形成。此外，SLE患者血管病變可能與其內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增加有關(guān)。

　　SLE的其他器官和系統(tǒng)病變常表現(xiàn)為非特異性的炎癥和脈管炎，但這類病理改變往往極其微小。例如SLE患者伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者常病情危重，但是其典型的病理改變?yōu)槠べ|(zhì)區(qū)微梗死灶和輕度退行性或增生性血管病變，炎癥和血管炎性壞死罕見。SLE患者還可表現(xiàn)為無癥狀性的心包、心肌以及心內(nèi)膜等部位的局灶性病變。疣狀心內(nèi)膜炎，即利一薩心內(nèi)膜炎是典型的SLE心臟病理改變，以免疫復(fù)合物、炎細(xì)胞、纖維蛋白及壞死物碎片聚集生成疣狀贅生物為其特征，二尖瓣區(qū)常見。

　　發(fā)病機制：

　　1.疾病易感性 研究顯示，遺傳決定的免疫異常導(dǎo)致SLE的發(fā)生，內(nèi)源或外源性因子是其促發(fā)因素。盡管遺傳決定患者的疾病易感性，但是SLE是一種多基因病，且不同個體間包括了多種易感基因組合。目前，SLE遺傳易感性的研究主要以SLE相關(guān)基因的多態(tài)性研究和同卵雙生以及復(fù)雜家系的基因譜掃描為基礎(chǔ)。盡管這些方法使我們發(fā)現(xiàn)了一些SLE疾病相關(guān)的染色體區(qū)域，但是這些基因的具體位點和功能還不明確。此外，不同患者因其種族等不同，疾病相關(guān)的染色體區(qū)域也存在差別。其中主要組織相容復(fù)合物(MHC)是研究最多的分子之一。SLE與HLA-Ⅱ類分子基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR2和HLA-DR3分子及其各亞型與SLE的發(fā)生顯著相關(guān)，該類基因陽性的患者SLE發(fā)生風(fēng)險較基因陰性者高2~5倍。值得注意的是，HLA基因存在擴展基因型，HLA-Ⅱ類分子與其他SLE易感基因之間存在連鎖不平衡，這些使得MHC相關(guān)性的分析變得十分復(fù)雜。此外，免疫系統(tǒng)相關(guān)基因中MHC表達(dá)豐富，單一MHC-Ⅱ分子可能并不能完全解釋其在SLE發(fā)病中的特異性作用。

　　在其他的MHC系統(tǒng)中也存在遺傳學(xué)異常，固有的補體缺陷可影響SLE疾病易感性。與MHC -Ⅰ/Ⅱ類分子類似，SLE患者可表現(xiàn)為補體(特別是C4a和C4b)的基因多態(tài)性和C4a分子缺陷(無效等位基因)。約80%的SLE患者含有與種族無關(guān)的C4a無效等位基因，而含純合C4a缺陷的個體SLE發(fā)病的風(fēng)險顯著增高。由于C4a無效等位基因是含有HLA-B8和HLA-DR3標(biāo)記的HLA分子表型的一部分，因此，這些疾病易感的Ⅰ類和Ⅱ類分子可能與補體缺陷之間存在連鎖不平衡現(xiàn)象。此外，SLE還與C1q、C1r/s和C2缺陷具有一定的相關(guān)性。

　　多數(shù)的研究認(rèn)為，SLE患者存在廣泛的免疫復(fù)合物沉積和補體消耗增加，使患者血清中的補體明顯降低。而SLE患者補體的固有缺陷與其發(fā)病有一定的相關(guān)性是近年來的又一新理論，補體缺陷和活性降低可使其清除外源性抗原和凋亡細(xì)胞的功能受損，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。體內(nèi)和體外的研究結(jié)果顯示，凋亡細(xì)胞的清除主要包括細(xì)胞和體液兩種途徑，補體系統(tǒng)也參與了該過程。Clq與凋亡細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)補體在細(xì)胞清除過程中的作用。補體缺陷時，凋亡細(xì)胞可持續(xù)存在進(jìn)而刺激機體免疫應(yīng)答。動物實驗也顯示，C1q基因敲除小鼠表現(xiàn)為血清中高滴度抗ds-DNA抗體、腎小球腎炎及組織中凋亡細(xì)胞增加。清除系統(tǒng)中其他成分(如IgM、DNA酶)受損，也可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常。

　　2.免疫細(xì)胞紊亂 SLE患者自身抗體的產(chǎn)生與T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞系統(tǒng)紊亂有關(guān)。免疫細(xì)胞紊亂促進(jìn)B細(xì)胞活化和高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致高球蛋白血癥、抗體產(chǎn)生細(xì)胞增加以及機體對自身和外來抗原的過度應(yīng)答。T細(xì)胞和B細(xì)胞紊亂還可表現(xiàn)為異常的免疫耐受，正常人體內(nèi)可產(chǎn)生抗ds-DNA抗體的細(xì)胞常通過失能或免疫清除而對自體抗原產(chǎn)生耐受，但在SLE患者或動物模型體內(nèi)，其前體細(xì)胞將持續(xù)存在并刺激機體產(chǎn)生高親和力的自身抗體。

　　基因芯片和分子生物學(xué)技木研究顯示，外周血中干擾素基因標(biāo)記與抗DNA抗體和抗RNP抗體相關(guān)，該抗體與相應(yīng)核酸結(jié)合形成的免疫復(fù)合物通過與TLR或其他受體結(jié)合，可刺激機體IFN-α的分泌。

　　SLE患者體內(nèi)抗ds-DNA抗體滴度顯著升高，其抗ds-DNA抗體可變區(qū)存在體細(xì)胞高頻突變，增加了DNA的結(jié)合活性和與ds-DNA結(jié)合的特異性，可見抗ds-DNA抗體是一種抗原特異性受體驅(qū)動的自身抗體。以往研究證實，哺乳動物DNA具有較低的免疫原性，但是SLE患者DNA卻可促進(jìn)機體自身抗體產(chǎn)生，提示SLE患者存在某種獨特的機制可對DNA產(chǎn)生免疫應(yīng)答，或通過某種機制使SLE患者體內(nèi)的DNA抗原性增強(如凋亡細(xì)胞表面的凋亡濾泡或核小體)。雖然SLE患者和動物模型的研究提示，核小體是SLE疾病發(fā)生的促發(fā)抗原，但是細(xì)菌或病毒DNA可能在免疫反應(yīng)的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。細(xì)菌DNA具有特征性核酸基序，可直接刺激TLR，并具有潛在的免疫輔助特性，可能誘導(dǎo)易感個體產(chǎn)生抗DNA抗體。

　　抗核成分抗體可與核蛋白不同區(qū)域的多種獨立抗原決定簇結(jié)合，證實了“抗核抗體產(chǎn)生是抗原驅(qū)動性反應(yīng)”的假設(shè)。更重要的是，抗核抗體與抗原的這種結(jié)合方式也提示，分子模擬可能并不是SLE發(fā)病的唯一機制，因為如果抗核抗體的產(chǎn)生源于分子模擬的話，那么該抗體會與外來抗原同源的自身抗原特異性部位結(jié)合，而不會與整個自身抗原分子結(jié)合。在SLE的發(fā)病過程中，外來抗原的交叉反應(yīng)促發(fā)免疫應(yīng)答，而自身抗原維持了ANA的持續(xù)產(chǎn)生。研究顯示，SLE患者EB病毒感染發(fā)生率明顯高于對照組，這為“感染在SLE發(fā)病中發(fā)揮作用”這一理論提供了很好的依據(jù)。

　　SLE遺傳學(xué)和各型ANA產(chǎn)生的相關(guān)研究提示，T細(xì)胞在SLE發(fā)病中發(fā)揮重要作用。在狼瘡動物模型中，應(yīng)用單克隆抗體清除輔助性T細(xì)胞可減少模型鼠自身抗體水平和SLE相關(guān)臨床表現(xiàn)。SLE的抗原多為復(fù)合物形式，如核小體是由多種蛋白和核酸成分組成。由于SLE抗原的這種特性，其輔助性T細(xì)胞在抗體產(chǎn)生過程中的作用也有其獨特之處。SLE抗原成分可通過多價結(jié)合以促進(jìn)B細(xì)胞活化，非特異性活化T細(xì)胞也可對免疫應(yīng)答提供輔助信號。反之，特異性Th細(xì)胞可與B細(xì)胞共同作用，誘發(fā)針對復(fù)合物上某一蛋白抗原決定簇特異性的免疫應(yīng)答。

　　3.誘發(fā)因素 遺傳因素和體液微環(huán)境提供了SLE易感背景，但是SLE的發(fā)生或病情活動可能與環(huán)境或其他外源性刺激有關(guān)。其中，感染是重要影響因素之一，可通過分子模擬和影響免疫調(diào)節(jié)功能而誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答;應(yīng)激還可通過促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌改變而影響免疫細(xì)胞功能;飲食可影響炎性介質(zhì)的產(chǎn)生;毒品包括藥物，可調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)性和自身抗原的免疫原性;紫外線照射等物理因素可導(dǎo)致炎癥和組織損傷。這些誘發(fā)因素對不同個體的損傷存在很大差異。

　　許多SLE患者在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年即可出現(xiàn)血清的異常改變。從發(fā)病機制來說，SLE是進(jìn)展性疾病，首先表現(xiàn)為自身抗體產(chǎn)生，之后在某種因素的刺激下出現(xiàn)臨床癥狀。后天的誘發(fā)因素可以導(dǎo)致自身抗原釋放和免疫復(fù)合物形成，并促發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生。