2021年01月29日/生物谷BIOON/--基石藥業(yè)(CStone Pharmaceuticals)近日在由國際肺癌研究協(xié)會主辦的2020年第21屆世界肺癌大會（WCLC）線上會議上以口頭報告形式公布RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）在全球I/II期ARROW關(guān)鍵性研究中的中國患者的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，普拉替尼在既往接受過鉑類化療的晚期RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）中國患者中，具有優(yōu)越和持久的臨床抗腫瘤活性且耐受性和安全性良好。

普拉替尼是一種強效、選擇性RET抑制劑，由基石藥業(yè)合作伙伴Blueprint Medicines公司開發(fā)。2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines公司達成了獨家合作和許可協(xié)議，獲得普拉替尼在大中華地區(qū)，包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

值得一提的是，2020年7月，羅氏與Blueprint Medicines簽署一項許可及合作協(xié)議，獲得了在美國以外地區(qū)（不包括大中華區(qū)）合作開發(fā)和商業(yè)化口服RET抑制劑pralsetinib的獨家權(quán)利。在美國，羅氏旗下基因泰克獲得了pralsetinib的聯(lián)合商業(yè)化權(quán)利，并平等分享利潤。

ARROW研究（NCT03037385) 是一項全球性I/II期臨床研究，旨在評估普拉替尼在RET融合陽性NSCLC、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)和其他RET融合的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。數(shù)據(jù)顯示，普拉替尼在多種晚期RET變異實體腫瘤（包括RET融合陽性NSCLC）中具有廣泛和持久的抗腫瘤活性。

此次會上報告的結(jié)果顯示，對于ARROW研究中既往接受過鉑類化療的RET融合陽性NSCLC中國患者，普拉替尼(400mg每日一次)的療效和安全性與此前報道的全球患者的數(shù)據(jù)一致。這也是首次在學(xué)術(shù)會議上公布普拉替尼用于治療既往接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC中國患者的數(shù)據(jù)。

截至數(shù)據(jù)截止日期（2020年5月22日），共有來自10個中國研究中心的37例晚期RET融合陽性NSCLC患者納入了全球ARROW研究，并接受起始劑量為400 mg（每日一次）的普拉替尼治療。所有患者都接受了至少一種鉑類化療方案，約一半(49%)的患者曾接受過>=3種系統(tǒng)治療方案，32%的患者接受了>=3種化療方案。腫瘤緩解通過盲態(tài)獨立中心評審（BICR）采用《實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)》（RECIST）1.1版進行評估。

有效性：普拉替尼對含鉑化療后的RET融合陽性NSCLC表現(xiàn)出強大的臨床活性：（1）在按照BICR判定的32例基線有可評估病灶的患者中，確認的客觀緩解率(ORR) 為56%(95% CI: 38-74%), 包括1例完全緩解和17例部分緩解(PR)，除此之外，還有2例PR待確認。疾病控制率（DCR）為97%，其中1例不可評估。（2）18例確認緩解的患者中，至首次緩解的中位時間為1.9個月。（3）截至數(shù)據(jù)截止日，有89%（16/18）的確認緩解患者仍在接受治療。（4）中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達到，6個月的DOR率為83%。（5）無論RET融合基因型如何，均有緩解。

安全性：普拉替尼耐受性良好，安全性可控。研究中，普拉替尼耐受良好，未出現(xiàn)與普拉替尼相關(guān)的不良事件導(dǎo)致的終止治療或死亡。

pralsetinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：aobious.com）

RET激活型融合和突變是許多癌癥類型的關(guān)鍵疾病驅(qū)動因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及約1-2%的NSCLC患者、約10-20%的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者，而RET突變牽涉到約90%的晚期MTC患者。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中，也觀察到低頻率的RET改變，在耐藥、EGFR突變的NSCLC患者中也觀察到RET融合。

普拉替尼（pralsetinib）是由Blueprint Medicines的研究團隊依據(jù)其專有化合物文庫所設(shè)計的。在臨床前研究中，pralsetinib針對最常見RET基因融合、激活突變和耐藥突變始終表現(xiàn)出次納摩爾水平的效價。此外，pralsetinib對RET的選擇性與已批準(zhǔn)的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對RET有效性與VEGFR2相比有超過90倍的提高。通過抑制原發(fā)和繼發(fā)突變，pralsetinib有望克服和預(yù)防臨床耐藥性的發(fā)生。這種治療方法預(yù)期可以在攜帶不同RET變異的患者中實現(xiàn)持久的臨床緩解，且具有良好的安全性。

值得一提的是，禮來Retevmo（selpercatinib）是第一個被批準(zhǔn)的RET抑制劑。該藥由禮來旗下腫瘤學(xué)公司Loxo Oncology開發(fā)，于今年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療RET基因存在基因改變（突變或融合）的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、其他類型的甲狀腺癌。

用藥方面，Retevmo每日口服2次，可與或不與食物同服。Retevmo是第一個被批準(zhǔn)專門用于攜帶RET基因改變的癌癥患者的治療藥物。該藥適用于治療：（1）晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者；（2）年齡≥12歲、需要系統(tǒng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者；（3）年齡≥12歲、需要系統(tǒng)治療、對放射性碘治療停止應(yīng)答或不適合放射性碘治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。特別值得一提的是，高達50%的RET融合陽性NSCLC患者可能存在腫瘤腦轉(zhuǎn)移，在存在基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，Retevmo顯示出強勁療效，顱內(nèi)緩解（CNS-ORR）高達91%（n=10/11）。（生物谷Bioon.com）

原文出處：基石藥業(yè)、生物谷