2021年01月30日/生物谷BIOON/--再鼎醫(yī)藥（Zai Lab）合作伙伴Turning Point Therapeutics近日在由國際肺癌研究協(xié)會主辦的2020年第21屆世界肺癌大會（WCLC）線上會議上公布了靶向抗癌藥repotrectinib治療肺癌注冊2期Trident-1研究的更新中期結(jié)果。該研究在先前沒有接受過酪氨酸激酶抑制劑（TKI初治）的ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展，正在評估repotrectinib的療效和安全性。

該研究2期部分共入組了15例患者，初步療效分析顯示，經(jīng)醫(yī)生評估確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為93%（95%CI:68-100）；在1期部分（劑量等于或高于2期劑量）和2期部分共22例患者中，確認(rèn)的ORR為91%（95%CI:71-99）。

Turning Point Therapeutics首席醫(yī)療官M(fèi)ohammad Hirmand醫(yī)學(xué)博士表示：“這些更新數(shù)據(jù)證實(shí)了我們的信念，即repotrectinib有潛力成為ROS1陽性TKI初治晚期非小細(xì)胞肺癌患者的最佳治療方案。到目前為止，我們已經(jīng)在TRIDENT-1研究的1期和2期部分入組了大約40例劑量等于或高于2期劑量的ROS1陽性TKI初治患者。在我們?nèi)ツ?月的數(shù)據(jù)更新之后，入組人數(shù)令人鼓舞地增加。我們期待著今年上半年與FDA舉行B型會議，討論repotrectinib在這一人群中注冊的下一步工作。”

采用2020年12月31日作為截止日期，TRIDENT-1研究初步中期療效更新包括了22例ROS1陽性、TKI初治NSCLC患者，這些患者來自研究的1期部分（劑量等于或高于2期劑量）和2期部分至少進(jìn)行了2次基線后掃描患者。研究2期部分的患者緩解由醫(yī)生評估確定。中期安全更新包括共185例來自研究1期和2期部分的患者，采用2020年10月30日為截止日期。

在2期部分治療的15例患者中，14例患者實(shí)現(xiàn)確認(rèn)的ORR為93%（95%CI:68-100）。在數(shù)據(jù)截止時，1例無應(yīng)答者仍在接受治療，病情穩(wěn)定，腫瘤體積縮小13%。此外，在數(shù)據(jù)截止日期時實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR）的14例患者中，有1例已獲得確認(rèn)的完全緩解（CR）。

緩解持續(xù)時間為1.3+至7.4+個月，治療持續(xù)時間為3.7+至10.9+個月，15例患者中有14例仍在接受治療。截至截止日期，另外1例患者（未納入已確認(rèn)的ORR計(jì)算）有未確認(rèn)的部分反應(yīng)，正在接受治療，等待確診掃描。該公司之前的2期更新數(shù)據(jù)截止日期為2020年7月10日，共7例患者中， 確認(rèn)的ORR為為86%（95%CI:42-100）。

從1期部分和2期部分匯總的22例患者中，有20例病情緩解，確認(rèn)的ORR為91%（95%CI:71-99）。在1期部分給藥等于或高于2期部分劑量的7例患者中，治療持續(xù)時間為10.9至37.3個月，中位數(shù)為30.9個月，其中4例患者的治療時間超過30個月。

在研究的1期部分和2期部分治療的185例患者中，repotrectinib的耐受性普遍良好。在超過15%的患者中發(fā)現(xiàn)的治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為頭暈（58%）、口吃困難（43%）、便秘（32%）、呼吸困難（31%）、疲勞（27%）、感覺異常（25%）、貧血（22%）、惡心（20%）和肌無力（16%）。3級眩暈4例（2%），無一例眩暈導(dǎo)致停藥。TEAE引起的劑量改變很少發(fā)生，包括18%導(dǎo)致劑量減少，9%導(dǎo)致停藥。治療相關(guān)不良事件（TRAE）多為1級或2級，無4級或5級。

repotrectinib化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：selleckchem.com）

repotrectinib是一款處于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可有效針對ROS1和TRK A/B/C（由NTRK1/2/3基因編碼），對于未使用過TKI治療或已經(jīng)使用過TKI治療的患者均有治療潛力。在大中華區(qū)，每年有超過70萬名新診斷肺癌患者。作為致癌驅(qū)動基因改變，ROS1重排大約占晚期NSCLC患者的2％-3％，NTRK基因融合大約占其它晚期實(shí)體瘤患者的0.5%。

2020年7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point Therapeutics簽署一項(xiàng)獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，推進(jìn)repotrectinib在大中華區(qū)（中國內(nèi)陸、香港、澳門和臺灣）的開發(fā)及商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議條款，再鼎醫(yī)藥將獲得repotrectinib在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，Turning Point Therapeutics將獲得一筆2500萬美元的現(xiàn)金預(yù)付款，并有資格獲得最高至1.51億美元的潛在開發(fā)、注冊和基于銷售的里程碑付款。此外，再鼎醫(yī)藥將根據(jù)repotrectinib在大中華區(qū)的年度凈銷售額向Turning Point支付特許權(quán)使用費(fèi)。

根據(jù)當(dāng)時的公告，再鼎醫(yī)藥將為repotrectinib的TRIDENT-1臨床2期注冊研究啟動更多的研究中心。目前該研究正在11個國家和地區(qū)招募ROS1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者和NTRK基因融合陽性實(shí)體瘤患者。

Trident-1研究I期部分截至2019年7月22日的數(shù)據(jù)表明，repotrectinib用于先前未接受過TKI治療的ROS1陽性晚期NSCLC患者的療效，將使其有潛力成為同類最優(yōu)產(chǎn)品：總緩解率（ORR）達(dá)到91％，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為23.1個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為24.6個月，并且總體耐受性良好。

在中國，當(dāng)前只有一種獲批的針對晚期ROS1陽性肺癌患者的靶向療法——克唑替尼（Xalkori，賽可瑞，輝瑞公司產(chǎn)品）。盡管該藥療效確切，但患者難免產(chǎn)生耐藥性，ROS1陽性肺癌患者治療仍有較大的未滿足需求。repotrectinib的初步數(shù)據(jù)顯示了良好的療效和安全性，如果獲批，repotrectinib將有可能成為中國ROS1陽性晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Turning Point Therapeutics Reports Updated Interim Data From Registrational Phase 2 Trident-1 Study of Repotrectinib in Patients With ROS1-Positive TKI-Na?ve Non-Small Cell Lung Cancer